[发明专利]局部用凝胶

说明书

对相关申请的交叉引用

本申请要求2009年8月21日提交的美国临时申请序号No. 61/235,933的优先权，其公开内容全文经此引用并入本文。

发明领域

本发明涉及可控释放一氧化氮的局部用凝胶（topical gels）。本发明还涉及使用可控释放一氧化氮（nitric oxide）的局部用凝胶的方法。

发明背景

皮肤具有无数功能，包括抵御病原体和过量水损失、隔绝、温度调节、感觉和保护维生素B叶酸盐。因此，皮肤受损或疾病会显著影响个人或动物的健康。此外，这样的损伤或疾病可造成刺激、疼痛或其它不适，并可能不合意地影响个人或动物的身体外观。

治疗许多皮肤损伤或疾病，包括创伤和烧伤的一个重要方面是控制感染，这可促进愈合过程。局部药剂是防止伤口和其它皮肤疾病感染的常用工具。常将抗微生物剂并入局部用药剂和创伤敷料中以治疗和预防感染。但是，存在与抗微生物剂的使用相关的缺点。已经观察到，越来越多的病原体已对传统抗生素治疗产生耐药性。据统计，抗生素耐药病原体是所有致命医院感染中的大多数的主要原因。参见Robson等人, Surg. Clin. N. Am. 77, 637-650 (1977)。此外，许多抗微生物剂不仅杀灭病原体，还对可能有助于创伤愈合过程的增生肉芽组织、成纤维细胞和角化细胞造成威胁。另外，一些抗微生物剂可能对一些患者造成变态反应。

一氧化氮已知具有广谱抗微生物活性并可用作耐药菌的传统抗生素的替代品。此外，一些最近的研究已证实，一氧化氮也可通过刺激血管内皮生长因子（VEGF）和提高的成纤维细胞胶原合成以促进血管生成而在创伤愈合过程中发挥重要作用。参见Schaffer MR等人, Diabetes-impaired healing and reduced wound nitric oxide synthesis: A possible pathophysiologic correlation. Surgery 1997；121(5):513-9；和Shi HP等人, The role of iNOS in wound healing. Surgery 2001；130 (2):225-9。因此，一氧化氮是传统抗生素治疗的有希望的补充和/或替代品。此外，一氧化氮已表明具有其它有益性质，包括减轻炎症和参与创伤愈合生物化学级联。不幸地，没有清楚理解促进愈合、介导炎症或治疗感染的外施一氧化氮浓度之间的关系。

一氧化氮在环境温度和大气压下是气体，其在生理环境中具有短半衰期。已开发出极大有助于理解在许多病状中的一氧化氮的几种小分子一氧化氮给体前药。但是，由于稳定性、不加选择的NO释放、单型一氧化氮释放动力学和不具有靶向特定组织类型能力方面的问题，尚未实现以其气态形式以外的形式施用一氧化氮的最佳解决方案。可再现地输递适于给定的治疗适应症的量的一氧化氮是重要的，因为大量一氧化氮的释放可能有毒或造成不合意的副作用，如加重的炎症。因此，在局部治疗用途中使用一氧化氮富有挑战性，特别是由能够靶向组织结构的载体以受控方式可再现地输递一氧化氮。

例如，之前的研究人员已探究使用含有与抗坏血酸或其它有机酸结合的碱金属亚硝酸盐源的局部用制剂，它们在掺合或混合时造成一氧化氮的快速突释。尽管已表明通过这种方法释放的一氧化氮的抗微生物效力，但其也会造成血管生成降低、炎症加重和不想要的毒性。因此，需要可通过受控给药方法释放一氧化氮的局部用治疗和药剂。

发明概述

根据本发明的实施方案提供了释放一氧化氮（NO）的局部用凝胶。在本发明的一些实施方案中，该局部用凝胶包括二醇二氮烯鎓（diazeniumdiolate）-官能化的聚硅氧烷大分子和疏水的非水性凝胶基料（non-aqueous gel base）。在一些实施方案中，所述疏水的非水性凝胶基料是硅凝胶（silicone gel）。此外，在一些实施方案中，所述二醇二氮烯鎓-官能化聚硅氧烷大分子和凝胶赋形剂具有0.1至7的辛醇/水分配系数。

在本发明的一些实施方案中，该局部用凝胶包括二醇二氮烯鎓-官能化聚硅氧烷大分子和亲水凝胶基料。因此，在一些实施方案中，所述二醇二氮烯鎓-官能化聚硅氧烷大分子和凝胶赋形剂具有-2至0的辛醇/水分配系数。

在本发明的一些实施方案中，该凝胶中所述二醇二氮烯鎓-官能化聚硅氧烷大分子的浓度为0.1至20重量%。