[发明专利]治疗肺纤维化疾病的方法和组合物

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2009年8月21日提交的美国临时专利申请第61/235,846号的权益，该专利申请通过引用全文纳入本文。

有关联邦资助的说明

无。

技术领域

本发明涉及肺纤维化疾病领域，例如，特发性肺纤维化(IPF)。

简介

肺纤维化疾病的特征为肺中的炎症和结缔组织病理性积聚，且包括病症例如间质性肺炎、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和特发性肺纤维化(IPF)。目前尚无针对这些慢性、进行性疾病的有效疗法。

IPF的特征为肺部组织的炎症和最终纤维化，尽管这两种症状也可以相互分离。IPF的病因仍未知，可能是由于自身免疫性疾病引起或是感染的结果。IPF的症状包括呼吸困难(即，呼吸急促)和干咳，呼吸困难随疾病进展成为主要症状。血氧不足、右心衰竭、心脏病发作、肺栓塞、中风或肺感染可导致死亡，所有这些病症都可由所述疾病引起。

病理学上，早期IPF的特征为肺泡炎症，随后为肺泡纤维化。这包括成纤维细胞活化，成纤维细胞和肌成纤维细胞的扩增以及肺实质中胞外基质的异常沉积。IPF相关肌成纤维细胞可衍生自活化的成纤维细胞，可源自循环的骨髓衍生祖细胞，或可由肺泡上皮细胞的“上皮-间充质转化(EMT)”产生。肺泡的纤维性瘢痕化降低了氧传递能力，导致血氧不足。血氧不足可进而导致肺动脉高血压，后者最终弱化右心室。

IPF的主要治疗为药物治疗，且大多数IPF患者需要终生接受治疗。IPF治疗最常用的药物是皮质激素(例如，氯泼尼松)，青霉胺和多种抗肿瘤药(例如，环磷酰胺、硫唑嘌呤、苯丁酸氮芥、长春新碱和秋水仙素)。其它治疗包括氧气给予和极端情况下的肺移植。

显然，除肺移植外，所有IPF治疗都不能逆转纤维化损伤，而仅仅防止进一步纤维化。因此，需要不但能预防疾病进展还能逆转已有纤维性损伤的非侵入性IPF治疗。

发明内容

本文公开了用于预防和治疗肺纤维化疾病的方法和组合物。还公开了用于逆转和/或减轻肺纤维化疾病症状的方法和组合物。

本发明公开的组合物包括赖氨酰氧化酶相关蛋白-2的抑制剂，例如，小分子、核酸和蛋白质(例如，抗体；例如，抗LOXL2抗体)。还提供包含LOXL2的抑制剂(例如，抗LOXL2抗体)的药物组合物，可选组合有药学上可接受的赋形剂。

示例性肺纤维化疾病包括特发性肺纤维化(IPF)、间质性肺炎和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。

肺纤维化疾病的症状可包括但不限于：体重减轻，肺重量增加，肺纤维化，病理性肺结构(例如，“蜂窝”肺)，艾氏评分(Ashcroft score)升高，肺部胶原蛋白水平升高，CD45⁺/胶原蛋白⁺细胞数量升高，肺细胞增生和扩增，以及支气管肺泡灌洗(BAL)液中白细胞数量升高。例如，症状还可包括一种或多种以下分子的肺部水平升高：LOXL2，α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)，转化生长因子β-1(TGFβ-1)，基质衍生因子-1(SDF-1)(例如，SDF-1α)，内皮素-1(ET-1)和磷酸化SMAD2。

本发明的治疗方法包括给予患有肺纤维化疾病的对象赖氨酰氧化酶相关蛋白-2(LOXL2)抑制剂。示例性抑制剂包括但不限于LOXL2的抗体。示例性抗体有本文所述的AB0023和AB0024抗体。

还提供了通过测定来自对象的肺部组织样品中的LOXL2水平诊断对象中肺纤维化疾病的方法，其中LOXL2水平提高表明肺纤维化疾病的发发生或进展。LOXL2水平可以用本领域已知的任何方法测定，例如，使样品接触抗-LOXL2抗体，检测所述抗体与所述样品中LOXL2之间复合物的形成，并测定所形成复合物的量。其它测定方法包括检测LOXL2mRNA的水平。本领域熟知mRNA的检测方法。

肺部组织中例如α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、转化生长因子β-1(TGFβ-1)、基质衍生因子-1(如SDF-1α或SDF-1β)、内皮素-1(ET-1)和磷酸化SMAD2的水平升高也表明肺纤维化疾病发生或进展。