[发明专利]用于在闭环液流系统中连续除去亚微米尺寸的颗粒的方法和设备

说明书

本申请根据35U.S.C.119(e)要求2009年8月25日提交的美国临时申请第61/236,810号的优先权。

发明领域

本发明涉及用于从血液或其他液体连续除去亚微米尺寸的颗粒的方法和设备。

发明背景

在现有技术中，存在意图在身体内控制输送生物学活性物质的一系列微粒载体。它们的尺寸在微米至亚微米的范围内，且它们的组成涵盖有机物(例如聚合物、脂质、表面活性剂、蛋白质)至无机物(磷酸钙、硅酸盐、CdSe、CdS、ZnSe、金和其他的)的范围内。这些微粒载体中的每一种被设计为携带化学上或生物化学上反应性物质，并随着时间或在特定的位置或两者释放反应性物质。

单个微粒载体的尺寸和它们的承载能力受合成中所使用的材料的量、组分组装的形态学和组分的特定组成所控制。合成的微粒载体具有能够溶解或能够结合意图用于最终的输送的化学上或生物化学上反应性物质的双重功能。潜在的假设是包封的反应性物质将最终被释放，使得它们可以进行它们的预期功能。微粒载体本身通常并不参与释放功能，但以下除外：它们调节它们携带的反应性物质的释放的定时或定位，且载体组分必须随时间分解或作为不会造成任何损害的无活性和无毒物质保留。

在医学领域中，这样的颗粒载体已经用于充当人造血液产品中的人造氧载体(AOC)。人造血液是被制造以作为将氧气和二氧化碳运输遍及身体的红血球的替代物的产品。然而，真正血液的功能是复杂的，且人造血液的开发通常集中在仅满足特定功能，即气体交换-氧气和二氧化碳。

全血提供不能由AOC复制的许多不同的功能。可与自体血液混合的人造血液可以在手术期间支持患者并在具有有限的卫生保健、供血和储藏设备或具有暴露于疾病的高风险的新兴国家中支持输血服务，因为筛选程序太昂贵。AOC是不依赖于交叉配血的血液替代物，且血型检定将意味着在血液可用性上没有延迟，并可能意味着在患者的生死之间的差异。在现有技术医疗应用中，期望来自微粒载体的残余材料随时间被代谢和/或排泄。然而，用患者的天然代谢作用处置微粒载体是极其困难的。

开发改进的AOC的另一个动机是，尽管供血筛选上的显著的进步，但仍对2℃-6℃下42天的有限保存期存在关注。

在现代科学时代，数十年的大量学术、工业研究工作、临床试验和花费几十亿美元已经产生两个主要类别的AOC，即乳化的全氟化碳(PFC)和聚合的血红蛋白(Hb)。尽管这两种类型的AOC各自具有一些优点，但在美国至今没有一种被批准用于临床使用。

化学上和生物学上惰性的、乳化的、已灭菌的全氟化碳(PFC)在低温2-5℃下储存稳定超过一年。此外，PFC的生产相对便宜且可以被制备为没有任何生物材料，消除了经由输血传播传染病的可能性。因为它们不溶于水，所以它们必须与能够将PFC的微小液滴悬浮在血液中的乳化剂组合。在由巨噬细胞/单核细胞系统消化乳化剂之后，全氟化碳在体内最终经由肺排出。此外，PFC是可以比血浆溶解多约五十倍的氧气但比红血球溶解较少的氧气的生物学惰性材料。例如，如果可以通过使患者呼吸具有约180mm Hg的氧气分压的空气来使肺中的氧气的分压增加至120mm Hg，那么由按体积计70％血液和30％全氟化碳组成的混合物可以提供所需的5ml氧气每100ml血液。

全氟化碳(PFC)比水溶解更多的氧气，但仍小于正常血液。为了供应所需量的流通的氧气，患者可能需要补充的氧气。高度疏水性的PFC需要乳化剂来稳定血液中的液滴。这些乳化剂与血液中存在的蛋白质和乳化剂相互作用，导致不稳定性。因此，血液中不能耐受大量流通的PFC。少量的PFC从血液逸入肺中，在肺中PFC被汽化并被呼出。大量的PFC和乳化剂可以对肺功能具有不利影响。

基于交联的、聚合的或封装的血红蛋白(pHb)的人造氧载体(AOC)与在前述段中描述的基于全氟化碳的AOC相比是后来者且正吸引越来越多的关注，因为它们的氧输送特征与红血球(下文被称为RBC)的氧输送特征相似。

聚合的血红蛋白(pHb)结合O₂和CO₂，且结合机理非常像红血球(RBC)的结合机理，但甚至留在循环中的少量未聚合的Hb也可以变得极毒。作为人造氧载体(AOC)，大量的pHb需要被注入人中。过早分解可以增加毒性的风险，且这么大的量可以使身体的天然除去过程负担过重。聚合的Hb仍是昂贵的。动物源的Hb有转移疾病的危险，尤其是基于朊病毒的疾病。重组体Hb是有希望的方法。其需要高质量的分离和纯化程序，这增加了成本。