[发明专利]携氧的抗湍流的高密度亚微米颗粒的合成

说明书

本申请依据美国法典第35章第119(e)条要求2009年8月25日提交的第61/236,810号美国临时申请的优先权。

技术领域

本发明涉及包封的载体活性物质，例如全氟化碳和多聚血红蛋白，其用作血液或其它液体中的可移除的人工氧载体和/或治疗剂和诊断剂的可移除的载体。

背景技术

在现有技术中，存在宽范围的意图受控地将生物活性物质递送到身体内的粒状载体。它们的尺寸从微米变化至亚微米，并且它们的组成范围为有机物(例如聚合物、脂质、表面活性剂、蛋白质)至无机物(磷酸钙、硅酸盐、CdSe、CdS、ZnSe、金以及其它)。这些粒状载体中的每种设计成携带化学或生物化学反应的物质，并且随时间或在特定的位置或在这两种情况下释放该反应性物质。

用于用特定组分合成这种粒状载体的方法范围为液相自装配、聚集、沉淀或这些合成方法的组合。单个粒状载体的尺寸和它们的有效负荷能力由在合成中使用的材料的量、组分装配的形态和组分的特定组成来控制。合成的粒状载体具有能够溶解或能够结合到意图被最终递送的化学或生物化学反应的物质的双重功能。潜在假定是包封的反应性物质将最终被释放，使得它们可进行其预期功能。粒状载体自身通常不参与释放功能，除了在一定程度上它们调节它们所携带的反应性物质的释放时间或位置，并且载体组分必须随时间分解或保持为不造成任何伤害的非活性和非毒性物质。

在医学领域，这些粒状载体已用于将药物递送大身体内的特定位置并且用作人造血液产品中的人工氧载体(AOC)。人造血液是被制备成用作替代红细胞的产品，其将氧气和二氧化碳输送到身体内。然而，红细胞的功能是复杂的，并且人造血液的形成通常仅集中在满足特定的功能，气体交换-氧和二氧化碳。

相比之下，全血可实现AOC不可复制的许多不同的功能。可与自体血混合的人造血液可在手术之间支持病人，以及在医疗保健、血液捐献和储存设施有限，或由于筛选步骤非常昂贵而具有暴露于疾病的高风险的新兴国家，支持供血服务。不依赖于交叉配血和血型测定的血液代用品将意味着血液供应没有延迟，且可能意味着病人生与死的区别。在现有医疗应用中，来自粒状材料的残余材料预期随时间进行新陈代谢和/或被排泄。然而，通过病人的自然新陈代谢来处理粒状载体是极其困难的。

虽然在美国供血每年增长了约2-3％，然而由于老年人口的增多对血液的需求甚至增加地更快，且对血液的需求超过了其捐赠。开发改进的AOC的另一动机是尽管对捐赠的血液的筛查显著进步了，但仍存在对有限货架期的担忧，其在2℃-6℃下为42天。

尽管对捐赠的血液的筛查和储存有显著进步，仍存在对捐赠的储存血液的供应、成本和安全的担忧。当对血液进行血液中的危险病原体测试时，当前没有可行的方式来测试新发疾病，例如Cruetzfeld-Jacob疾病、天花和SARS。根据2000NIH研究，在全球，每年输注10-15百万单元的血液，而没有测试HIV和其它疾病。这对于具有高HIV感染人口的地区例如南非尤其如此，在该地区感染HIV的人口的百分比可高达40％。最近的报道(Koch CG，Li L，Sessler DI等人.，(心脏手术后红细胞储存周期及并发症)Duration of Red-Cell Storage and Complications after Cardiac Surgery，New Eng.J.ofMed.2008；358：1229-1239)详述了与使用储存的血液用于心脏直视手术相关联的疾病影响并且强调了对发现用作人造血液的人工氧载体(AOC)的紧迫性，作为对捐赠血液供应的可替代物。

在现代科学时代，数十年的广泛研究、工业研究的努力、临床试验和花费数十亿美元已导致两种主要种类的AOC，即乳化的全氟化碳(PFC)和聚血红蛋白(Hb)。虽然这两种类型AOC，每种具有一些优点，但在美国都还未被批准用于临床。