[发明专利]3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-脲的N-氧化物

说明书

发明领域

本发明涉及新的3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-脲的N-氧化物、其制备方法、含有该化合物的组合物以及应用该化合物的治疗方法。

发明背景

3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-脲具有下述的结构：

式I化合物是蛋白激酶抑制剂，并用于治疗蛋白激酶介导的增殖性疾病。具体地讲，式I化合物抑制成纤维细胞生长因子受体(FGFR)酪氨酸激酶。因此，可将式I化合物用于治疗涉及FGFR激酶的某些癌症，所述癌症包括乳腺癌、胃癌、肺癌、前列腺癌、膀胱癌和子宫内膜癌。

发明概述

本文提供3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-脲的N-氧化物(其可例如通过用氧化剂如mCPBA氧化3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-脲而制备)、含有该化合物的组合物以及制备该化合物和组合物的方法。本发明还提供将本发明化合物和组合物单独以及与其它适合的物质联合使用来治疗各种疾病的方法，所述疾病包括但不限于通过抑制选自成纤维细胞生长因子受体1(FGFR1)、成纤维细胞生长因子受体2(FGFR2)、成纤维细胞生长因子受体3(FGFR3)和成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)的激酶活性而可预防、抑制或改善的那些疾病。

详述

一方面，本发明提供3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-脲的N-氧化物及其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述N-氧化物是式I化合物：

或其药学上可接受的盐。令人吃惊地，已发现式I化合物可具有比从其衍生式I化合物的非氧化形式(即3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-脲)更低的心血管毒性，并保持了有益的生物活性。

如文中所用，药学上可接受的盐是由具有碱性或酸性性质的成盐基团形成的那些。具有至少一个碱性基团(basic group)或至少一个碱基(basic radical)例如氨基、仲氨基或吡啶基的化合物可与例如下述酸形成酸加成盐：无机酸，例如盐酸、硫酸或磷酸；或合适的有机羧酸、磺酸或其它有机酸，例如脂肪族单-或二羧酸，如三氟乙酸、乙酸、丙酸、羟基乙酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、羟基马来酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸或草酸，或者氨基酸如精氨酸或赖氨酸，芳香族羧酸如苯甲酸、2-苯氧基-苯甲酸、2-乙氧基苯甲酸、水杨酸或4-氨基水杨酸，芳香族-脂肪族羧酸如扁桃酸或肉桂酸，杂芳香族羧酸如烟酸或异烟酸，脂肪族磺酸如甲磺酸、乙磺酸或2-羟基乙磺酸，或芳香族磺酸如苯磺酸、对甲苯磺酸或萘-2-磺酸。当存在数个碱性基团时，可以形成单酸加成盐或多酸加成盐。

其它一些适合的无机酸例如是氢卤酸。其它一些适合的有机酸包括例如其它的羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸。所述适合的酸的其它示例包括辛酸，癸酸，十二烷酸，乳酸，己二酸，庚二酸，辛二酸，壬二酸，氨基酸例如谷氨酸或天冬氨酸，甲基马来酸，环己烷羧酸，金刚烷甲酸，酞酸，苯乙酸，扁桃酸，肉桂酸，甲磺酸或乙磺酸，2-羟基乙磺酸，乙烷-1，2-二磺酸，苯磺酸，1，5-萘-二磺酸，2-、3-或4-甲基苯磺酸，甲基硫酸，乙基硫酸，十二烷基硫酸，N-环己基氨基磺酸，N-甲基-、N-乙基-或N-丙基-氨基磺酸或者其它有机质子酸例如抗坏血酸。

对于分离或纯化的目的，以及在还将本发明化合物用作中间体的情况下，利用药学上不可接受的盐例如苦味酸盐也是可能的。然而，仅可将药学上可接受的、无毒的盐用于治疗目的。

在另一方面，本发明提供通过包括使式II化合物或其盐与氧化剂接触的方法产生的化合物