[发明专利]涉及突变的KRAS或BRAF基因的癌症的治疗

说明书

提交数据

本申请与2009年11月5日提交的美国专利申请no.61/258518和2010年9月13日提交的澳大利亚专利申请no.2010904107有关，且主张这些专利申请的优先权，这些申请各自的全部内容并入此处作为参考。

技术领域

本发明涉及在受试者中治疗癌症的方法，其中癌症包括突变的KRAS或BRAF基因。本方法涉及向受试者施用抗体或其抗原结合片段。本发明还涉及癌症治疗方法，其涉及确定患者的KRAS或BRAF状态。

背景技术

碳水化合物结构可以是肿瘤-特异性的或肿瘤-相关性的抗原，且因此成为许多抗体-产生的免疫策略的焦点。然而，由于抗-碳水化合物特异性抗体可能缺乏特异性、亲和性或仅为IgM类型，所以产生这些抗体是一项具有挑战性的任务(Christensen等人，2009)。此外，产生具有杀灭癌细胞能力的人源化抗-碳水化合物抗体是一项具有挑战性的任务，所反映出的事实在于这种抗体的报道极少。抗-糖脂抗体中仅有一个实例已被成功人源化；该抗体识别神经节苷脂GM2且可在体外或体内杀灭人肿瘤细胞(美国专利6,423,511和6,872,392)。尽管未经人源化，但碳水化合物-结合抗体中有两个其它实例已经工程改造而用于人的施用。第一，抗-碳水化合物抗体RAV-12是嵌合小鼠-人IgG₁，其显示体外和体内对抗人结肠癌细胞的功效(Loo等人，2007)。第二，抗-碳水化合物抗体HMMC-1已显示体外对抗人卵巢癌的功效。HMMC-I为由转染色体KM小鼠产生的全人抗体(Nozawa等人，2004)。

国际专利申请No.WO 2005/108430公开了抗-癌小鼠单克隆抗体，其被命名为SC104。该抗体的CDR序列显示于表1中。本申请的公开内容并入此处作为参考。SC104所结合的抗原的确切性质尚不明确，但WO 2005/108430表明该抗原为唾液酸四糖基碳水化合物(sialyltetraosyl carbohydrate)。其还公开了SC104能够直接诱导细胞死亡，而无需免疫效应细胞。如在共同-待决的国际专利申请No.WO2010/105290中所述，已开发出SC104的许多人源化形式。该申请的公开内容并入此处作为参考。

人癌症的治疗性治疗具有挑战性且可在一些情况下通过使分子生物标志物和治疗结果相关联来增强。例如，基因KRAS(或称为ki-ras或k-ras)或BRAF的突变在肿瘤细胞中产生信号传导特性有改变的蛋白质。已知这些生物标志物的突变与使用靶向表皮生长因子受体的治疗抗体(例如西妥昔单抗或帕尼单抗)在癌症治疗中的失败结果有关(Amado，Wolf等人，2008；Karapetis，Khambata-Ford等人，2008；Di Nicolantonio，Martini等人，2008；Loupakis，Ruzzo等人，2009；Lievre，Bachet等人，2006)。KRAS突变由于在35％-45％的结肠直肠癌患者中出现而具有特定的医学重要性；BRAF突变在15％以内的结肠直肠癌患者中出现(Siena，Sartore-Bianchi等人，2009)。此外，KRAS突变发现于70％-95％的胰腺癌组织中(Saif等人，2007)。

发明内容

在第一方面中，本发明提供在受试者中治疗癌症的方法，其中癌症包括突变的KRAS或BRAF基因，本方法包括向受试者施用有效量的抗体或其抗原结合片段，其中抗体或其抗原结合片段与SC104竞争来结合至人结肠癌细胞系Colo205。

在第二方面中，本发明提供在受试者中治疗癌症的方法，方法包括测试癌症中突变的KRAS或BRAF基因的存在，且向所患的癌症包括突变的KRAS或BRAF基因的受试者施用有效量的抗体或其抗原结合片段，其中抗体或其抗原结合片段与SC104竞争来结合至人结肠癌细胞系Colo205。

在第三方面中，本发明提供可与SC104竞争来结合至人结肠癌细胞系Colo205的抗体或其抗原结合片段在用于制备用来在受试者中治疗癌症的药物中的用途，其中癌症包括突变的KRAS或BRAF基因。

在第四方面中，本发明提供抗体或其抗原结合片段，其在受试者癌症治疗中与SC104竞争来结合至人结肠癌细胞系Colo205，其中癌症包括突变的KRAS或BRAF基因。