[发明专利]组织蛋白酶H的用途

说明书

本发明涉及组织蛋白酶H的用途。本发明的其它方面涉及用于筛选药物的方法、用于诊断疼痛易感性的方法以及用于治疗疼痛的方法。

在西方国家，慢性疼痛是未解决的重大健康问题，其逐渐损害数百万公民的健康和幸福。慢性疼痛严重困扰患有慢性疼痛的个人幸福并且往往伴随有或随后出现植物性症状(vegetative signs)，这常常导致抑郁症。慢性疼痛致使个体受苦并造成巨大程度的社会经济损失。现有药理学疼痛疗法就功效和安全性而言均普遍不令人满意。

鉴于与现有疼痛治疗技术相关的严重缺陷，极需新的选择用于治疗持续疼痛以及用于与慢性疼痛潜在发展有关的诊断和预后。尤其是鉴于对疼痛神经生物学的快速增进的了解与提供有效治疗且无现有治疗技术缺陷的未满足的临床需求之间的巨大鸿沟，有需要致力于发现新型镇痛药类的新靶标。

因此，本发明的目的是提供用于开发和提供调节疼痛的新型药物的新方法。

通过使用组织蛋白酶H或其功能片段或衍生物以鉴定调节疼痛并且特别是神经性疼痛的化合物来达到该目的。

本发明基于发明人以下意想不到的发现，首次证明在小鼠神经性疼痛模型中组织蛋白酶H的表达与疼痛易感性密切相关。

按照国际疼痛研究协会的定义，疼痛是与实际或潜在组织损伤有关、或依据此类损伤来描述的不愉快的感觉和情绪体验。疼痛通常是感受伤害的神经系统激活的结果，其特化为探测并编码(encode)组织损伤或潜在损伤。因此，疼痛是身体警报系统的一部分，以启动使身体的实际或潜在损伤最小化的反应。疼痛可为医学病症的原发症状或可为疾病状态的继发效应，通常无任何生物学意义。

疼痛可为急性或慢性的。急性疼痛是表明潜在或实际损伤的生理信号。其伴随组织破坏、感染、炎症或其它急性起因而发生，是身体损伤或机能障碍后对个体的警告。急性疼痛若治疗不当，可导致慢性疼痛。

慢性疼痛是具有不同起因、持续期、强度和特定症状的疾病状态。

慢性疼痛可为感受伤害起源的、炎性或神经性的。认为感受伤害的疼痛与躯体或内脏的疼痛-敏感性神经纤维的持续激活成相当比例。神经性疼痛是由外周或中枢神经元组织的任何种类损伤导致的疼痛；认为其通过外周神经系统、CNS或两者中的异常体觉过程而持续。(关于疼痛机制的综述，参见例如Scholz和Woolf，2002；Julius和Basbaum，2001，Woolf和Mannion，1999；Wood，J.D.，2000；Woolf和Salter，2000.)

慢性神经性疼痛因不同患者而异。最近的数据表明，对于个体所遭受的痛苦的量，个体的疼痛易感性起重要作用，即对于疼痛，特别是对于神经性疼痛的发展有着重要的遗传诱因。本发明基于本发明人在啮齿动物慢性疼痛模型中旨在鉴定疼痛易感性基因(即决定在给定的固定程度的组织损伤存在下感受的疼痛量的基因)的大量研究。发明人使用的啮齿动物模型和实验设置使得在不同个体之间具有以下实验条件：a)可精确控制神经损伤的性质和一致性；和b)可使遗传及环境的变化性最小化。

组织蛋白酶H(CTSH；依据the Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology(http://atlasgeneticsoncology.org)可替代的名称为：ACC-4、ACC-5、CPSB、DKFZp686B24257、EC 3.4.22.16、MGC1519、aleurain、小链(minichain))是一种溶酶体蛋白酶。

人组织蛋白酶H的基因座在染色体15q24-125上(参见例如Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology)。该基因包含跨越超过23kb基因组序列的12个外显子。人前组织蛋白酶原H(preprocathepsin H)的核苷酸序列为例如由Fuchs和Gassen，1989，Nucleic Acids Res.17：9471-9471公布的。大鼠组织蛋白酶H的基因结构为例如由Ishidoh等，FEBS Letters，1989，第253卷，number 1，2，103-107公布。人15号染色体上CTSH的基因组序列可例如在NCBI主页以登录号NG_009614.1(SEQ ID NO.1)而检索到。