[发明专利]制备3-[(4S)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯二氮*-4-基]丙酸甲基酯或其苯磺酸盐的方法以及用于该方法的化合物

权利要求书

1.制备式(F)的3-[(4S)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯二氮-4-基]丙酸甲基酯的方法，

其包括将式(EM)的3-[(S)-7-溴-2-((R和/或S)-2-羟基-丙氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1，4]二氮-3-基]-丙酸甲基酯

与氧化剂反应，所述氧化剂为式(DM)的其中R1是酰基的高价碘化合物，

例如1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3(1H)-酮(戴斯-马丁氧化剂)。

2.权利要求1的方法，特征在于，式(EM)的化合物是式(E)的3-[(S)-7-溴-2-((R)-2-羟基-丙氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1，4]二氮-3-基]-丙酸甲基酯

3.制备3-[(4S)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯二氮-4-基]丙酸甲基酯苯磺酸盐(P)的方法，其包括

(a)将式(EM)的3-[(S)-7-溴-2-((R或S)-2-羟基-丙氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1，4]二氮-3-基]-丙酸甲基酯

与氧化剂反应，所述氧化剂为式(DM)的其中R1是酰基的高价碘化合物，

例如1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3(1H)-酮)(戴斯-马丁氧化剂)，和

(b)在有机溶剂或有机溶剂混合物中用苯磺酸处理步骤(a)得到的反应产物，以制备化合物(P)，并任选(c)通过有机合成化学中常规使用的方法分离化合物(P)。

4.权利要求3的方法，特征在于，式(EM)的化合物是式(E)的3-[(S)-7-溴-2-((R)-2-羟基-丙氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1，4]二氮-3-基]-丙酸甲基酯

5.前述任一权利要求的方法，特征在于，其还包括通过下列方法制备式(EM)的3-[(S)-7-溴-2-((R和/或S)-2-羟基-丙氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1，4]二氮-3-基]-丙酸甲基酯，包括将式(E1)的化合物

与(R)-1-氨基-2-丙醇或(S)-1-氨基-2-丙醇反应。

6.权利要求5的方法，特征在于，式(E1)的化合物与(R)-1-氨基-2-丙醇反应。

7.权利要求5或6的方法，特征在于，式(EM)的3-[(S)-7-溴-2-((R和/或S)-2-羟基-丙氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1，4]二氮-3-基]-丙酸甲基酯从溶剂或溶剂混合物例如乙酸乙酯、乙酸异丁酯、2-丙醇、甲苯或乙酸乙酯/庚烷中结晶。

8.前述任一权利要求的方法，特征在于，其还包括通过下列方法制备权利要求10定义的式(E1)的化合物，包括将式(D)的3-[(S)-7-溴-2-氧代-5-吡啶-2-基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮-3-基]-丙酸甲基酯

与二异丙基氨基锂(LDA)和二吗啉代磷酰氯(BMPC)反应。

9.前述任一权利要求的方法，特征在于，其还包括通过下列方法制备式(D)的3-[(S)-7-溴-2-氧代-5-吡啶-2-基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮-3-基]-丙酸甲基酯的步骤，包括通过在有机溶剂或有机溶剂混合物中用碱处理来环化式(C)的化合物

10.前述任一权利要求的方法，特征在于，其还包括通过用氯化氢处理来断裂式(B)的化合物的^tBoc基制备式(C)的化合物的步骤

11.前述任一权利要求的方法，特征在于，其还包括在偶合剂存在下用^tBoc-Glu(OMe)-OH处理式(A)的(2-氨基-5-溴-苯基)-吡啶-2-基-甲酮制备式(B)的化合物的步骤