[发明专利]具有促智活性的2-(5-甲基-2-氧代-4-苯基-吡咯烷-1-基)-乙酰胺的4R, 5S -对映异构体

权利要求书

1.2-(5S-甲基-2-氧代-4R-苯基-吡咯烷-1-基)-乙酰胺（I）。

2.用作药物的2-(5S-甲基-2-氧代-4R-苯基-吡咯烷-1-基)-乙酰胺。

3.用作促智药物的2-(5S-甲基-2-氧代-4R-苯基-吡咯烷-1-基)-乙酰胺。

4.用作认知促进剂的2-(5S-甲基-2-氧代-4R-苯基-吡咯烷-1-基)-乙酰胺。

5.用于治疗认知缺陷的2-(5S-甲基-2-氧代-4R-苯基-吡咯烷-1-基)-乙酰胺。

6.制备权利要求1所述化合物（I）的方法，其包括以下步骤：

a）2-硝基丙-1-烯基苯与丙二酸二乙酯在由三氟甲基磺酸镁和有机碱组成的复合催化剂的存在下进行加成；

b）通过2-(2-硝基-1R-苯基丙基)丙二酸二乙酯在雷尼Ni的存在下发生氢化将2-(2-硝基-1R-苯基丙基)丙二酸二乙酯转化成对映异构的5S-甲基-4R-苯基吡咯烷-2-酮，其中氢压力为3至60atm，将5-甲基-2-氧代-4(R)-苯基吡咯烷-3(S)-甲酸乙酯的非对映异构混合物拆分成分离的5S,4R-和5R,4-对映异构体，对5(S)-甲基-2-氧代-4(R)-苯基吡咯烷-3(S)-甲酸乙酯进行脱羧；

c）将5S-甲基-4R-苯基吡咯烷-2-酮的酰胺基中的氢在适当的有机溶剂中用钠离子置换；

d）将N-金属化的5S-甲基-4R-苯基吡咯烷-2-酮在适当的有机溶剂中用卤代乙酸酯进行N-烷基化；

e）将2-(5S-甲基-2-氧代-4R-苯基-吡咯烷-1-基)-乙酸乙酯在适当的溶剂的中用氨进行酰胺化。

7.根据权利要求6所述的方法，其中在步骤a）中，手性2,2′-环亚丙基-二(噁唑啉)为(3aR,3′aR,8aS,8′aS)-2,2′-环亚丙基二-[3a,8a]-二氢-8H-茚并-[1,2-d]-噁唑。

8.根据权利要求6所述的方法，其中在步骤a）中，有机碱选自吗啉、N-甲基吗啉、1,1,3,3-四甲基胍及其混合物。

9.根据权利要求6所述的方法，其中在步骤b）中，用于通过结晶拆分5(R,S)-甲基-2-氧代-4(R)-苯基吡咯烷-3(S)-甲酸乙酯的非对映异构混合物的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇及其混合物。

10.根据权利要求6所述的方法，其中在步骤b）中，用于5(S)-甲基-2-氧代-4(R)-苯基吡咯烷-3(S)-甲酸乙酯的水解的碱选自氢氧化钠和氢氧化钾。

11.根据权利要求6所述的方法，其中在步骤b）中，5(S)-甲基-2-氧代-4(R)-苯基吡咯烷-3(S)-甲酸酯在对甲苯磺酸的存在下在乙酸异丙醇酯溶液中的脱羧温度为50℃至88℃。

12.根据权利要求6所述的方法，其中在步骤c）中，钠离子通过氢化钠或乙醇钠引入至5S-甲基-4R-苯基吡咯烷-2-酮的酰胺基中。

13.根据权利要求6所述的方法，其中在步骤d）中，卤代乙酸酯选自溴乙酸酯或氯乙酸酯。

14.根据权利要求6所述的方法，其中在步骤e）中，2-(5S-甲基-2-氧代-4R-苯基-吡咯烷-1-基)-乙酸乙酯的酰胺化在氨水或氨水与适当有机溶剂的混合物中进行。

15.根据权利要求6所述的方法，其中在步骤e）中，2-(5S-甲基-2-氧代-4R-苯基-吡咯烷-1-基)-乙酸乙酯的酰胺化在适当有机溶剂中通过用气态氨将其饱和来进行。

16.根据权利要求14或15所述的方法，其中反应中使用的有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯和1,4-二噁烷组成的组。