[发明专利]具有改善的免疫原性的蛋白质基质疫苗

权利要求书

1.一种免疫原性组合物，包括（1）目的抗原和（2）载体蛋白，其中所述载体蛋白交联以形成蛋白质基质，所述目的抗原被所述蛋白质基质包载，并且所述组合物由平均颗粒尺寸大于100nm直径的蛋白质基质颗粒组成。

2.权利要求1的组合物，其中所述组合物包括平均颗粒尺寸直径大于120nm、大于170nm、大于200nm、大于500nm、大于1000nm、大于2000nm或者更大的蛋白质基质颗粒。

3.权利要求1的组合物，其中所述组合物包括具有平均颗粒尺寸直径为100nm至2000nm的蛋白质基质颗粒。

4.权利要求1的组合物，其中所述组合物包括颗粒尺寸直径在100至2000nm范围的蛋白质基质颗粒。

5.前述权利要求任何之一的组合物，其中抗原与载体蛋白的摩尔比是在1比10和10比1之间。

6.权利要求1的组合物，其中所述目的抗原包括两种或多于两种的抗原。

7.权利要求1的组合物，其中所述目的抗原是多糖。

8.权利要求7的组合物，其中所述多糖选自肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)多糖、土拉热弗朗西丝菌（Francisella tularensis）多糖、炭疽芽孢杆菌（Bacillus anthracis）多糖、流感嗜血菌(Haemophilus influenzae)多糖、伤寒沙门氏菌（Salmonella typhi）多糖、弗氏柠檬酸杆菌（Citrobacter freundii）多糖、沙门氏菌属（Salmonella）物种的多糖、志贺氏杆菌（Shigella）多糖、脑膜炎奈瑟氏球菌（Neisseria meningitidis)多糖。

9.权利要求8的组合物，其中所述肺炎链球菌多糖选自荚膜类型3、4、6B、7A、7B、7C、7F、9A、9L、9N、9V、12A、12B、12F、14、15A、15B、15C、15F、17、18B、18C、19F、23F、25A、25F、33F、35、37、38、44或46。

10.前述权利要求中任一项的组合物，其中载体蛋白选自白喉类毒素、CRM 197、破伤风类毒素、铜绿假单孢菌的外毒素A或其突变体、霍乱毒素B亚基、破伤风毒素片段C、细菌鞭毛蛋白、肺炎链球菌溶血素、脑膜炎奈瑟氏球菌的外膜蛋白、铜绿假单孢菌Hcpl蛋白、大肠杆菌的热不稳定肠毒素、志贺-样毒素、人LTB蛋白，李斯特菌溶胞素O、来自整个细菌细胞的蛋白质提取物、炭疽芽孢杆菌保护性抗原的显性负抑制物(DNI)突变体或者大肠杆菌β半乳糖苷酶。

11.一种制造免疫原性组合物的方法，包括（i）将目的抗原与载体蛋白混合以形成混合物，和（ii）交联所述载体蛋白以形成包载所述目的抗原的载体蛋白质基质，其中在所述组合物中不超过50%的所述目的抗原与所述载体蛋白是交联的，以及（iii）从得到的组合物中除去具有平均颗粒尺寸直径小于100nm的蛋白质基质颗粒。

12.权利要求11的方法，其中，在步骤（iii），选择平均颗粒尺寸直径大于120nm、大于170nm、大于200nm、大于500nm、大于1000nm、或大于2000nm的蛋白质基质颗粒。

13.权利要求12的方法，其中所选择的蛋白质基质颗粒具有平均颗粒尺寸直径在100至2000nm范围的蛋白质基质颗粒。

14.权利要求12的方法，其中所选择的蛋白质基质颗粒具有平均颗粒尺寸直径在200至1000nm范围的蛋白质基质颗粒。

15.权利要求12的方法，其中所选择的蛋白质基质颗粒具有平均颗粒尺寸直径在120至200nm范围的蛋白质基质颗粒。

16.一种制造蛋白质基质疫苗组合物的方法，包括（i）将目的抗原与载体蛋白混合，和（ii）用交联剂启动交联反应，该交联剂交联所述载体蛋白上的官能团，以及（iii）从所述反应混合物中选择具有平均颗粒尺寸直径大于100nm的蛋白质基质颗粒。

17.权利要求16的方法，其中所选择的蛋白质基质颗粒具有大于120nm、大于170nm、大于200nm、大于500nm、大于1000nm、或者大于2000nm的平均颗粒尺寸直径。