[发明专利]治疗疼痛和癫痫的取代的杂环衍生物

说明书

相关申请的交叉参考

本申请要求2009年9月4日提交的美国临时申请号61/240,013的优先权，其通过引用结合于本文中。

发明领域

本发明涉及用来治疗与钙通道功能有关的疾病，尤其是与钠通道和T-型钙通道活性有关的疾病的化合物。更具体地，本发明涉及含有哌嗪-N-芳基乙酰胺和哌嗪-芳基-异噁唑衍生物的化合物，其用于治疗疾病诸如癫痫、癌、疼痛、偏头痛、帕金森氏病、抑郁症、精神分裂症、精神病和耳鸣。

发明背景

电压门控钠(Na_V)通道存在于神经元和易激动组织，其中它们促成进程诸如膜兴奋和肌肉收缩(Ogata等，Jpn.J.Pharmacol.(2002)88(4)365-77)。来自单一Na_V1家族的9种不同跨膜α-亚单位(Na_V1.1-1.9)与修饰通道功能的辅助β-亚单位合并，形成功能性Na_V通道。在9种Na_V1α-亚单位同工型中，5种表达于背根神经节，其中它们涉及调定静息膜电位和产生动作电位的阈值，还在持续去极化期间促成动作电位的上升及起动(upstroke as well as firing)。具体说来，河豚毒素(TTX)敏感的Na_V1.7和TTX-不敏感的Na_V1.8通道亚型起到炎症和神经性疼痛的主要促成因素的作用(Momin等，Curr Opin Neurobiol.18(4)：383-8，2008；Rush等，J Physiol.579(Pt 1)：1-14，2007)。

钙通道介导多种正常生理学功能，还涉及多种人障碍。钙-介导的人障碍的实例包括但不限于先天性偏头痛、小脑性共济失调、心绞痛、癫痫、高血压、缺血和某些心率失常(参见，例如，Janis等，离子钙通道：其性质、功能、调节和临床意义(1991)CRC Press，伦敦)。T-型或低电压激活的通道描述在负电压下短暂地激活并对静息电位的变化高度敏感且涉及多种医学疾病的各类分子。例如，在缺乏基因表达的小鼠中，观察到抗失神发作(absence seizures)的3.1亚单位(Kim等，Mol Cell Neurosci 18(2)：235-245，2001)。其它研究也已经涉及在癫痫的发展中的3.2亚单位(Su等，J Neurosci 22：3645-3655，2002)。

因此，想要缓慢失活钠或缓慢失活钙通道的新的变构调节剂。调节剂可影响Na_V1.7、Na_V1.8或Ca_V3.2通道中的一种或任何组合的缓慢失活的动力学和/或电压电位。

发明概述

本发明涉及用于受钠和/或钙通道调节的疾病的化合物。本发明化合物包括取代的哌啶/哌嗪-N-芳基乙酰胺、哌啶/哌嗪-N-芳基-异噁唑衍生物和哌啶/哌嗪-苯并咪唑衍生物。

在第一个方面，本发明涉及一种具有根据下式的结构的化合物，

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药或立体异构体，其中

X是任选取代的亚烷基(1-3C)；

Z是N或CR⁴；

A选自

B是N-R³或任选取代的异噁唑基；

Y是键或任选取代的亚烷基(1-3C)；

m是介于0-5之间的整数；

n是介于0-6之间的整数；

o是介于0-4之间的整数；

各个R¹和R²独立地选自卤代基、CN、NO₂、COOR’、CONR’₂、OR’、SR’、SOR’、SO₂R’、NR’₂、NR’(CO)R’，和NR’SO₂R’，其中各个R’独立地为H或选自烷基(1-6C)、烯基(2-6C)、炔基(2-6C)、杂烷基(2-6C)、杂烯基(2-6)和杂炔基(2-6C)的任选取代的基团；或R¹和R²可独立地为选自烷基(1-6C)、烯基(2-6C)、炔基(2-6C)、杂烷基(2-6C)、杂烯基(2-6)或杂炔基(2-6C)的一个或多个任选取代的基团；和其中各个R¹可进一步选自＝O和＝NOR’；