[发明专利]非共价结合的白蛋白和酰化胰岛素的药物溶液

说明书

发明领域

本发明涉及酰化胰岛素的可注射药物溶液，其在皮下注射后不沉淀或仅以较低或较少量沉淀。

发明背景

糖尿病是一种部分或完全丧失利用葡萄糖的能力的代谢性疾病(分别命名为糖尿病2和糖尿病1)。世界范围内约5％的人罹患糖尿病，该疾病接近流行病比例。自从1920年代早期采用胰岛素以来，一直在努力改进糖尿病的治疗。因为罹患糖尿病的很多人几十年接受长期治疗，因此非常需要改进胰岛素制剂的安全性、方便性和寿命性质。

在糖尿病治疗中，已经提出和使用了很多不同的胰岛素制剂，例如普通胰岛素、低精蛋白锌胰岛素(定名为NPH)、胰岛素锌混悬液(例如Semilente、Lente和Ultralente)和双相低精蛋白锌胰岛素。一些市购胰岛素制剂的特征为快速开始作用，而其它制剂开始相对慢，但显示或多或少的延长作用。快速作用胰岛素制剂通常为胰岛素溶液，而缓慢作用的胰岛素制剂可能为混悬液，其含有通过仅加入锌盐或通过加入鱼精蛋白或通过二者组合沉淀的结晶和/或无定形形式的胰岛素。最近，亦已经将也可溶的延长作用胰岛素制剂投放市场，在所述制剂中，胰岛素可为酰化胰岛素。

由于类似物设计，用对白蛋白具高亲和力的脂肪酸链酰化的一些先前发明的胰岛素和胰岛素类似物具有高疏水性或改变的pI值(与人胰岛素的比较)。皮下注射所述酰化胰岛素可通过酰化胰岛素的盐析或寡聚体形成产生沉淀。遗憾的是，沉淀的酰化胰岛素仅部分溶解于皮下组织。其一个缺点是当注射这些胰岛素时生物利用度受限，因此，难以控制胰岛素给药。

事实证明，对于糖尿病患者而言，尽可能控制血糖水平极其重要。除了控制糖尿病外，血糖水平的良好控制还将降低并发症例如心血管病、腿截肢和失明的风险。

在J.Histochem.Cytochem.36(1988)，359-65中，研究了用牛血清白蛋白稳定的金-胰岛素复合物的受体动力学。其中未提及药物制剂。

US 2,789,080中的权利要求涉及包含胰岛素和酯化动物白蛋白的水性组合物。或者，可使白蛋白酰胺化。因为该专利要求自1953年的优先权，所以涉及的胰岛素可能是猪或牛胰岛素。

US 4,492,684中的权利要求1涉及包含部分交联的白蛋白和胰岛素的基质的组合物，所述交联通过使用戊二醛产生共价键来实现。

US 4,963,526中的权利要求1涉及可用作胰岛素的口服剂型的组合物，所述组合物源自两相液态凝聚层组合物。根据其中的权利要求3，所述组合物可例如含有白蛋白。显然其中未提及酰化胰岛素。

US 6,051,551中的权利要求1涉及治疗糖尿病的方法，所述方法包括通过吸入给予脂肪酸-酰化人胰岛素或胰岛素类似物。按照其中的第11和12栏，适合用于喷洒器或喷雾器的制剂可亦包括用于稳定脂肪酸-酰化胰岛素蛋白的作用剂，例如主体蛋白(bulk protein)。主体蛋白包括例如白蛋白。在其中的任何工作实施例中未使用白蛋白。

WO 92/19260中的权利要求1涉及肽激素溶液，所述溶液以能够稳定激素以防止其沉淀的量含有血清白蛋白。在所述申请的唯一实验实施例中，使用未知物种的激素胰岛素。

WO 02/064115中的权利要求20涉及粉末胰岛素制剂，其通过冻干权利要求1的液体胰岛素制剂的分散体来制备，向其中加入了冷冻保护剂，例如白蛋白。其中未提及酰化胰岛素。

WO 2008/013938中的权利要求1涉及包含胰岛素衍生物的可雾化制剂。在其中的第34页，提及白蛋白为可雾化制剂中很多可能的成分之一。

WO 2008/034881中的权利要求1涉及新型的耐受蛋白酶的胰岛素类似物，其被开发用于优选口服给药途径的患者口服给予。其中在第31-34页阐述口服制剂的制备，并在第34页提及白蛋白为口服制剂中很多可能的成分之一。

发明目的

本发明目的是克服或减轻现有技术的至少一个缺点或提供有用的备选品。

本发明另一方面涉及提供可溶的水性药物制剂，其可用于治疗糖尿病，并可容易地用于控制或预防糖尿病。

本发明另一方面涉及提供含有酰化胰岛素的可溶的水性药物制剂，其在皮下注射后不沉淀或仅以较低量或较少量沉淀。

本发明另一方面涉及提供含有酰化胰岛素的可溶的水性药物制剂，其在皮下注射后不在注射位点与白蛋白寡聚而形成具高分子量(例如440kDa的分子量)的寡聚体，或仅以较低量或较少量寡聚。