[发明专利]丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-酰胺组合物及其用途

权利要求书

1.用于制备含有无定形形式的式1的化合物和HPMCAS的固体分散体的方法：

包括以下步骤：

(a)将式1的化合物和HPMCAS在相同的有机溶剂中溶解以得到一个单一的有机相；

(b)将由(a)得到的有机相连续加入至存在于混合室的水相中，所述混合室配备有高剪切混合单元和将所述混合室与封闭回路连接的两个另外的开口，其中所述水相循环并通过所述混合室；

(c)使由无定形形式的式1的化合物和HPMCAS组成的混合物由(b)中提及的水相沉淀，同时操作所述高剪切混合器并使所述水相通过封闭回路内的混合室，这导致形成沉淀物的含水混悬液；

(d)在操作所述高剪切混合单元的同时且在由(a)制备的有机溶液已经完全加入至所述水相中之后，使所述含水混悬液连续循环通过所述混合室，直到获得确定的粒度和/或粒度分布；

(e)将固相由所述混悬液分离；

(f)将所述分离的固相用0.01N HCl和/或水洗涤；以及

(g)使所述固相不结块并干燥。

2.权利要求1的方法，其中

-(a)中的所述有机相为化合物1和HPMCAS在DMA中的浓度为10至40%的溶液，化合物1与HPMCAS的比例为约10至90%(w/w)至约60至40%(w/w)；且

-步骤(b)中的连续加入经注射器喷嘴来完成，所述注射器喷嘴以与高剪切混合器的纵轴成40至50°之间的角度定向并且与所述高剪切混合器的转子具有约1至约10mm的距离，所述转子以约15至约25m/秒的桨尖速度操作。

3.权利要求2的方法，其中(a)中的所述有机相为化合物1和HPMCAS在DMA中的浓度为35%的溶液，化合物1与HPMCAS的比例为30%至70%(w/w)。

4.权利要求1至3中任一项的方法，其中(a)中的所述有机相包含DMA、式1的化合物和HPMCAS-L，且步骤(b)包括将所述有机相以约80/1至200/1(水相/有机相)范围内的质量流量比加入至HCl水溶液(0.01N)中，同时将所述HCl水溶液保持在约2-8°C的温度。

5.通过权利要求1至4中任一项的方法得到的固体分散体。

6.权利要求5的固体分散体，特征在于其为微量沉淀的整装粉剂(MBP)，其中所述式1的化合物主要以其无定形形式存在。

7.药物制剂，含有权利要求1至4中任一项的方法得到的固体分散体，任选同时含有另外的药用辅料。

8.权利要求1至4中任一项的方法得到的固体分散体，用作药物。

9.权利要求1至4中任一项的方法得到的固体分散体，用作用于治疗癌症特别是实体瘤、更具体的是恶性黑色素瘤的药物。

10.基本上如本申请所述的新的组合物、方法和用途。