[发明专利]用于治疗系统性轻度炎症的吡嘧司特

说明书

技术领域

本发明涉及已知抑制肥大细胞的化合物的新应用。

背景技术

炎症通常被表征为对例如微生物侵入、某些抗原、破损细胞或物理和/或化学因素的局部组织反应。炎性反应通常是保护性机制，其破坏、稀释或隔离有害试剂和受损组织，并启动组织愈合。

很多病症/病变的特征都在于异常的组织破坏性炎症，和/或由异常的组织破坏性炎症引起。此类病症的特征通常在于活化免疫防御机制，引起对宿主弊大于利的影响，且通常与不同程度的组织发红或充血、肿胀、体温过高、疼痛、瘙痒、细胞死亡、组织受损、细胞增殖和/或功能丧失相关。实例包括炎性肠病、类风湿性关节炎、多发性硬化、牛皮癣、肾小球性肾炎和移植排斥。

通常，一系列复杂的事件均可导致炎性变化，例如通过局部血管扩张的血流增加，其引起发红和发热，白细胞和血浆外渗，其常常引起局部肿胀、感觉神经活化(导致某些组织疼痛)和功能丧失。这些炎性变化由细胞和生物化学事件的级联引发，其涉及诸如中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞和淋巴细胞的细胞，以及诸如血管活性胺、细胞因子、补体因子和活性氧簇的炎性介质。

大多数炎性反应都保持在局部而不导致系统性的影响，例如发热和寒战。然而，在一些情况下，炎症分布广或严重，从而使循环血液中的炎性介质增加，并开始影响全身。此类的实例为细菌性肺炎，其通常与诸如高热(炎性介质/刺激物达到脑部时)、寒战和/或不适的系统性症状相关。

这类反应通常被称作“系统性”炎症。在这种情况下，促炎性细胞因子(主要来自单核细胞/巨噬细胞；参见，例如Eklund,Adv.Clin.Chem.,48,111(2009))也到达肝脏，肝脏则通过产生释放到血液中的所谓急性期反应物而作出反应。所释放的最著名的急性期蛋白是C-反应蛋白(CRP)，其可与其他急性期反应物一起辅助限制组织损伤，从而增强宿主对感染的抵抗力，并促进组织修复和炎症的消退(参见The Merck Manual of Diagnosis and Therapy，18^th edition(2006))。

血浆CRP水平是炎症的有用标记，并且是医疗和兽医临床实践中的常规测量。最高的血浆CRP水平(常高于100mg/L)通常见于严重的细菌感染。诸如炎性肠病和类风湿性关节炎的炎性和/或自体免疫性疾病的恶化也与高CRP水平(通常约50mg/L)相关。同样，癌症患者中的CRP水平有时也显著提高，而轻度炎症和很多病毒感染则导致10-50mg/L范围内的血浆CRP浓度。

通过使用高灵敏试验测量低水平的CRP(称作hsCRP)，发现表观健康受试者中的CRP(或hsCRP)浓度中值在0.6-0.8mg/L的范围(参见Wilkins et al,Clin.Chem.,44,1358(1998))。然而，表观健康受试者中的hsCRP呈偏态分布。Shine等人对此进行了说明(Clinica Chimica Acta,117,13(1981))，其报道称，在来自正常成年志愿供血者的近500份血清中，hsCRP中值为0.8mg/L，带有数值较高的尾，其中第90百分位为3mg/L，第99百分位为10mg/L。

由于CRP的产生由炎症引发，认为这些受试者具有所谓的“系统性轻度炎症”(SLGI)。尽管尚未完全了解SLGI内在的准确分子机理，但认为其本质上是独特的病症。

可通过检测CRP的微小提升诊断SLGI(0.9和10mg/L之间的CRP，参见，例如Ridker et al,N.Engl.J.Med.,352,20(2005)；和Eklund,Adv.Clin.Chem.,48,111(2009))。

现已发现，CRP水平(对应于SLGI的低浓度范围)是心血管事件(例如，心肌梗死和中风)的预测因子，而且，对于此类事件(event)，CRP水平确实是比低密度脂蛋白(LDL)胆固醇水平更好的预测因子(Ridker et al,N.Engl.J.Med.,347,1557(2002))。最近，报道了JUPITER研究。这是在26个国家的1315个地点进行的大型随机、双盲、安慰剂对照的多中心试验，此试验进行了1.9年多。该试验显示，使用瑞舒伐他汀(rosuvastatin)使升高的CRP(对应于SLGI的低浓度范围)在药理学上的降低(在表观健康受试者中具有正常或低的LDL胆固醇)显著降低了心血管发病率/死亡率(Ridker et al，ibid.，359，2195(2008))。