[发明专利]糖尿病的治疗或预防药

说明书

技术领域

本发明涉及副作用有所减轻的糖尿病的治疗或预防药。

背景技术

糖尿病是以伴有胰岛素作用不足的慢性高血糖状态为主要特征、并伴有各种特征性代谢异常的疾病群。在全球其患者数量显示出增加的趋势，特别是随着高脂肪饮食和运动不足等生活方式的改变，合并肥胖、高甘油三酯血症、低HDL-胆固醇血症、糖代谢异常、高血压等危险因子的病态即代谢综合征型2型的糖尿病患者正在增加。在该背景下，已知胰岛素抵抗性(胰岛素作用不足)在强烈干预，所以人们特别强烈地希望开发显示胰岛素抵抗性改善作用的2型糖尿病治疗药。

作为核内受体的过氧化物酶体增殖剂应答性受体-γ (PPAR-γ)激动剂是近年来开发的2型糖尿病治疗药，已知其通过改善胰岛素抵抗性来发挥降低血糖的作用，对糖尿病的预防和治疗有效。

虽然目前PPAR-γ激动剂只有盐酸吡格列酮和马来酸罗格列酮在出售，但伊沙列酮(Isaglitazone)、利格列酮(Rivoglitazone)、巴多索隆(Bardoxolone)、阿格列扎(Aleglitazar)、洛贝格列酮(Lobeglitazone)、ZYH-1、AVE-0897、西格列羧(Chiglitazar)、THR-0921、GFT-505、Indeglitazar、GSK-376501、Inoglitazone等药物正在开发中，作为对2型糖尿病治疗有效的药物而受到关注。

另一方面，PPAR-γ激动剂具有显示出作为特征性副作用的浮肿或体重增加的倾向，因此具有下述使用上的限制：心功能不全患者、心功能不全的病史者不可使用、或者必须适当地控制体重等。由于肥胖是糖尿病的危险因子之一，因此对于糖尿病患者而言体重增加是想要避免的副作用之一，人们迫切希望减轻PPAR-γ激动剂的副作用。

鉴于以上情况，有人公开了：通过将PPAR-γ激动剂和具有其以外的作用机制的其他糖尿病治疗药或预防药(α-葡萄糖苷酶抑制剂、磺脲类药物、双胍类药物、醛糖还原酶抑制剂、他汀类化合物、角鲨烯合成抑制剂、贝特类化合物、LDL异化促进剂和血管紧张素转换酶抑制剂)组合，显示出安全性高且有效的糖尿病治疗效果的方法(专利文献1)。

有人公开了：包含前列腺素I₂衍生物的IP激动剂具有扩张血管、抑制血小板聚集、抑制平滑肌增殖、保护血管内皮、抑制炎症性细胞因子的作用，单独作为糖尿病治疗药有效(专利文献2、非专利文献1)；或者通过与PPAR-γ激动剂组合，对糖尿病治疗或预防有效(专利文献3)。不过，在专利文献3中，PPAR-γ激动剂只不过是作为多种任意成分之一而列举，完全没有其与IP激动剂的联用效果或证实该效果的具体记载。而且，有文献记载：通过将作为内源性前列环素衍生药而已知的西氯他宁与PPAR-γ激动剂组合，显示出协同的糖尿病治疗效果(专利文献4)；或者想定控制脂质代谢和浮肿以及减轻PPAR-γ激动剂的肝脏毒性(专利文献5)。但是，在上述报道中，关于IP激动剂减轻PPAR-γ激动剂的体重增加则没有记载。

作为IP激动剂的贝前列素钠，其作为可以口服给药的稳定的前列腺素I₂衍生物被用于慢性动脉闭塞症(非专利文献2)、或者作为原发性肺高血压症的治疗药正在进行广泛的基础研究或临床应用(非专利文献3、4)。由于贝前列素钠或其衍生物具有血小板聚集抑制作用，所以有人指出其有可能成为抗血栓药、或者还有报道称其具有抗高脂血症作用(专利文献6、7)。此外，有人发现：贝前列素钠对动脉硬化、糖尿病性肾病、糖尿病性细小血管障碍、糖尿病性神经障碍、糖尿病性网膜症、糖尿病性大血管障碍等糖尿病性并发症有效(专利文献8)、或者通过将贝前列素钠与糖尿病治疗药组合，对于使用现有的糖尿病治疗药无法充分治疗的运动神经和感觉神经的功能低下可以改善神经传导速度，并公开了利用上述药物的组合来治疗糖尿病性神经障碍的治疗方法(专利文献9)。但是，上述报道的对象疾病不同，关于贝前列素钠与糖尿病治疗药的组合所产生的糖尿病治疗效果则没有记载。另一方面，有人公开了：贝前列素钠通过与盐酸吡格列酮结合使用，对糖尿病治疗或预防有效(专利文献3)，但是，在该文献中，贝前列素钠和盐酸吡格列酮只不过是作为IP激动剂与PPAR-γ激动剂的多个药物组合之一而列举，完全没有关于两者联用所产生的效果或证实该效果的具体记载。