[发明专利]制造L-肉毒碱的方法

权利要求书

1.制造L-肉毒碱的方法，其包括如下步骤：

(a)提供在第一溶剂中包含至少5%(w/w)肉毒碱的溶液，其中所述肉毒碱是D-和L-肉毒碱的混合物，

(b)任选地用L-肉毒碱晶体对所述溶液进行种晶，

(c)添加第二溶剂，L-肉毒碱在所述第二溶剂中不溶或溶解度低，

(d)分离包含L-肉毒碱的晶体。

2.如前述权利要求中至少之一所述的方法，其中所述第一溶剂选自由乙醇、甲醇、水、乙腈及其混合物组成的组。

3.如前述权利要求中至少之一所述的方法，其中在步骤(a)中，总肉毒碱在所述第一溶剂中的浓度为5至75%(w/w)。

4.如前述权利要求中至少之一所述的方法，其中在步骤(a)中，肉毒碱包含大于80%(e.e.)的L-肉毒碱，且在步骤(d)中，所述晶体包含大于95%(e.e.)的L-肉毒碱。

5.如前述权利要求中至少之一所述的方法，其中步骤(a)包括将溶液加热至40°C以上的温度。

6.如前述权利要求中至少之一所述的方法，其中所述第二溶剂选自丙酮、异丙醇、异丁醇、2-丙醇、1-戊醇、2-丁酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、甲苯及其混合物。

7.如前述权利要求中至少之一所述的方法，其中L-肉毒碱于25°C下在所述第二溶剂中的溶解度小于2%(w/w)。

8.如前述权利要求中至少之一所述的方法，其中在种晶步骤(b)中，所述溶液的温度为25至50°C。

9.如前述权利要求中至少之一所述的方法，其中在步骤(c)中，所述第一溶剂与所述第二溶剂的比例为1:1至1:10(w/w)。

10.如前述权利要求中至少之一所述的方法，其中在种晶步骤(b)之后、在步骤(c)之前或期间、或在步骤(c)中添加所述第二溶剂之后，将所述溶液的温度调节到10°C至30°C。

11.如前述权利要求中至少之一所述的方法，其中在步骤(c)中，在20分钟至24个小时的时间跨度内，向所述溶液中添加所述第二溶剂。

12.如前述权利要求中至少之一所述的方法，其中在步骤(c)中添加所述第二溶剂之后，将组合物在低于20°C的温度下培育10分钟至2天。

13.如前述权利要求中至少之一所述的方法，其中在步骤(d)中，所述晶体包含大于99%(e.e.)的L-肉毒碱。

14.如前述权利要求中至少之一所述的方法，其中在步骤(d)中，通过过滤或沉淀来分离所述晶体。

15.如前述权利要求中至少之一所述的方法，其中所述第一溶剂为乙醇，且所述第二溶剂为丙酮。