[发明专利]新型肝素实体及其使用方法

说明书

本发明涉及经过处理之后保持明显生物活性的固定生物活性实体。本发明还包括医疗底物，所述医疗底物包括通过至少一个肝素分子结合到底物上的肝素实体，所述结合的肝素实体对肝素酶‑1敏感。

技术领域

本发明涉及灭菌后保持其生物活性的具有固定的生物活性实体的医用底物。具体地，本发明涉及新的肝素实体及其使用方法。

发明背景

用作机体内和机体上的替代血管、合成人工晶体、电极、导尿管等的医疗装置或用作连接机体以辅助手术或透析的体外装置的医疗装置是众所周知的。但是，在医疗装置中使用生物材料会引起不良机体反应，包括迅速形成血栓作用。各种血浆蛋白对在生物材料表面上引发血小板和纤维蛋白沉积起作用。这些作用导致阻碍血液流动的血管收缩，随之而来的炎性反应会导致医疗装置功能的丧失。对血液接触装置而言，人们特别感兴趣的是能减少或抑制在生物材料和/或覆盖材料的表面上形成血栓的生物活性实体。糖胺聚糖(glycosaminoglycan)通常是优选的抗血栓剂；特别优选肝素、肝素类似物和衍生物。

已对在生物材料上固定的糖胺多糖，如肝素，作出广泛研究来改进生物相容性和血相容性。肝素化材料在降低形成血栓中的机理被认为在于肝素通过抗凝血酶III(ATIII)加速丝氨酸蛋白酶(凝血酶)失活的能力。该方法中，ATIII与肝素中定义明确的五糖序列形成络合物，进行构象变化，从而提高ATIII与丝氨酸蛋白酶如凝血酶的活性位点形成共价键的能力。形成的丝氨酸蛋白酶-ATIII络合物再从肝素中释放，留下所述肝素经过催化过程经历后续循环失活。

使生物活性实体，如肝素，以生物活性形式固定在底物上涉及对这些实体和生物材料的化学特性的了解。在医疗装置领域，陶瓷、聚合物和/或金属材料是常见的生物材料。这些材料可用于可植入装置、诊断装置或体外装置。常常需要改性生物材料的化学组成以使生物活性实体固定在底物上。通常这样进行这种改性：处理生物材料表面以产生一群化学活性部分或基团，然后用合适的方法固定这些生物活性实体。对于其它生物材料，用其中掺有反应性化学基团的材料覆盖或涂覆生物材料的表面。然后通过覆盖材料的反应性化学基团将生物活性实体固定在生物材料上。已经记载过各种用于覆盖或涂覆生物材料的方案。固定到带有覆盖物或涂覆物的生物材料上的生物活性实体的代表性例子参见美国专利4,810,784；5,213,898；5,897,955；5,914,182；5,916,585；和6,461,665。

当生物活性化合物、组合物或实体被固定时，固定过程可能对这些“生物制剂”的生物活性造成负面影响。许多生物制剂的生物学活性取决于该生物制剂在其固定状态下的构象和结构(即伯、仲、叔等)。除了仔细选择固定过程外，可能还需要对生物制剂进行化学改变才能将生物制剂以特定的构象和结构掺入覆盖材料中，所述的构象和结构使所述的生物制剂具有足够高的生物学活性来实现所需功能。

尽管有优化的覆盖和固定方案，但其它处理如灭菌可能降低固定的生物制剂的生物学活性。在可移植医疗装置中，需要在临用前进行灭菌。也可能需要对具有污染物敏感性的体外诊断装置进行灭菌。这类装置的灭菌通常需要使装置暴露于升高的温度、压力和湿度，通常是若干循环。在一些情况下，灭菌过程中包括抗微生物杀菌剂，如环氧乙烷气体(EtO)或过氧化氢蒸汽。除灭菌外，机械压缩和膨胀，或长期储存固定的生物制剂会降低该生物制剂的活性。

需要其上固定有生物活性实体的医疗装置，可以在不显著降低生物活性的前提下对医疗装置进行灭菌、机械压缩和膨胀和/或储存。这类医疗装置包括生物相容性组合物或化合物与固定的生物实体，以便最大程度减少灭菌、机械压缩和膨胀和/或储存期间该实体生物学活性的降低。在一些情况下，额外的生物相容性组合物或化合物可提高一些生物活性实体在灭菌后的生物学活性。

发明概述

因此，本发明包括医疗底物，所述医疗底物包括固定在底物上的肝素实体。与其他涂覆的医疗底物相比，本发明的肝素实体在固定、灭菌、机械压缩和膨胀、和/或储存之后保持明显的生物学活性。