[发明专利]可可碱的药物组合及其在治疗中的用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物组合、其组成以及其在咳嗽治疗中的用途。

背景技术

咳嗽是一种防御反射。持续性咳嗽可能让人很痛苦。可以使用非处方药疗法，但其有效性令人怀疑。

WO98/42322公开了可可碱在咳嗽治疗中的用途，其中可可碱是口服给药的。Usmeni等人在FASEB J 10.1096中发表的论文公开了可可碱能抑制感觉神经活动和咳嗽。所提供的数据显示，口服给药之后对柠檬酸致豚鼠咳嗽的作用，以及对人的辣椒素咳嗽激发的作用，以及分离出的豚鼠的迷走神经制剂浸泡之后。

业已开发了多种阿片类(opiate)药物用于咳嗽治疗。可待因(codeine)是这类药物的一个实例，其被广泛用作止咳剂。然而，由于可待因和其他阿片剂的致瘾性，需要一种替代的咳嗽疗法。另外，如最新的证据表明，某些患者的治疗指数非常低。

发明概述

本发明至少部分基于显示可可碱与阿片类药物(可待因)组合在柠檬酸致咳模型中的协同止咳效应的数据。数据显示，当可可碱与可待因组合时，效果出乎意料地强大，并且大于单个药物的总和；这表明该组合具有大大改善的效果。一个优点是降低了可待因的最小有效剂量，如上所述使得可待因服药过量的可能性变小。

因此，显著降低的剂量的两种药物可以给出与各单个药物等同的作用，从而减少副反应和药物负担。可待因与许多其他阿片类药物的一种副反应是镇静。业已令人惊讶地发现，可可碱抵消了阿片剂的镇静性能。

因此，根据本发明，试剂包含可可碱和阿片剂，其作为用于治疗的同时、连续或分别使用的组合制剂。

可以相信所有阿片剂都显示这种协同关系。不想束缚于任何理论，这可能归因于阿片类物质的结构相似性。

附图说明

图1显示了可可碱及可可碱与可待因的组合对柠檬酸致豚鼠咳嗽的作用。

发明内容

在本文中使用时，术语“阿片剂”描述作为鸦片罂粟植物中的天然产物被发现的任何麻醉阿片生物碱类以及所述生物碱类的多种化学衍生物。术语“阿片剂”描述了特定的一类药物，可以被本领域技术人员理解。

可以选择可可碱的任何适当形式。这些形式包括盐、前体药物和活性代谢物。可可碱还可以是可可或巧克力的形式。可可碱的适当剂量范围是本领域已知的，然而组合物的协同效应意味着有效剂量可能降低。

阿片剂可以按其已知的使用量来使用，然而根据本发明的组合意味着降低的剂量便可能有效。与可可碱一起施用的阿片剂的剂量当然要取决于常见因素(包括药性)，但优选地为至少0.1mg/kg/天、例如至少5mg/kg/天，可以为至多30mg/kg/天。

优选地，阿片剂选自可待因、吗啡、二乙酰吗啡(diamorphine)、蒂巴因(thebaine)、罂粟碱、诺斯卡品(noscapine)、奥列巴文(oripavine)、芬太尼(fentanyl)、α-甲基芬太尼、阿芬太尼(alfentanil)、舒芬太尼(sufentanil)、瑞芬太尼(remifentanyl)、卡吩坦尼(Carfentanyl)、丙氧芬(propoxyphene)、氧吗啡酮(oxymorphone)、氧可酮(oxycodone)、氢吗啡酮(hydromorphone)、哌替啶(pethidine)、双氢可待因(dihydrocodeine)、丁丙诺啡(buprenorphine)、埃托啡(etorphine)、乙基吗啡、咯哌丁胺(loperamide)、氢可酮(hydrocodone)、戊唑辛(pentazocine)、曲马多(tramadol)、替培啶(tipepidine)和诺斯卡品(noscapine)。可待因是最优选的阿片类药物，例如以3mg/kg/天的剂量使用。

本发明的化合物可以通过任何可用途径给药，例如通过口服、吸入、鼻腔、舌下、静脉注射、直肠和阴道途径。口服途径是优选的给药途径。

本发明的化合物优选地作为口服给药的组合物，例如片剂、锭剂、糖锭、水性或口服混悬剂、可分散的粉末或颗粒。本发明的优选的药物组合物是片剂和胶囊。用于口服给药的液体分散剂可以是糖浆、乳液和悬浮液。更优选地，组合的药物组合物是与常用赋形剂形成的压缩的片剂或胶囊，其实例在下面给出。