[发明专利]可可碱的药物组合及其在治疗中的用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物组合、其组成以及其在咳嗽治疗中的用途。

背景技术

咳嗽是一种防御反射。持续性咳嗽可能让人很痛苦。可以使用非处方药疗法，但其有效性令人怀疑。

WO98/42322公开了可可碱在咳嗽治疗中的用途，其中可可碱是口服给药的。Usmeni等人在FASEB J 10.1096中发表的论文公开了可可碱能抑制感觉神经活动和咳嗽。所提供的数据显示，口服给药之后对柠檬酸致豚鼠咳嗽的作用，以及对人的辣椒素咳嗽激发的作用，以及分离出的豚鼠的迷走神经制剂浸泡之后。

业已开发了多种非阿片类止咳药用于咳嗽治疗。这些止咳药中的多种是NMDA拮抗剂。右美沙芬(Dextromethorphan)是一种特意开发用于咳嗽治疗的药物。然而，人们业已对其作为咳嗽治疗的功效和适合性产生怀疑。J.Ramsey等人，British Journal of Clinical Pharmacology中报导了右美沙芬作为咳嗽的临床治疗的表面上的成功实际上仅是安慰剂效果，即，其对咳嗽无效力。

发明概述

本发明至少部分基于显示可可碱与非阿片类止咳药(右美沙芬)组合在柠檬酸致咳模型中的协同止咳效应的数据。数据显示，当可可碱与右美沙芬组合时，效果出乎意料地强大，并且大于单个药物的总和；这表明该组合具有大大改善的效果。

因此，显著降低的剂量的两种药物可以给出与各单个药物等同的作用，从而减少副反应和药物负担。右美沙芬与许多其他非阿片类止咳药的一种副反应是镇静。业已令人惊讶地发现，可可碱抵消了这些药物的镇静性能。

因此，根据本发明，试剂包含可可碱和另一种非阿片类止咳药，其作为用于治疗的同时、连续或分别使用的组合制剂。

可以相信所有非阿片类止咳药都显示这种协同关系。不想束缚于任何理论，这可能因为非阿片类止咳药通过类似的机理起作用，其可能为NMDA拮抗作用。

附图说明

图1显示了可可碱及可可碱与右美沙芬的组合对柠檬酸致豚鼠咳嗽的作用。

发明内容

可以选择可可碱的任何适当形式。这些形式包括盐、前体药物和活性代谢物。可可碱还可以是可可或巧克力的形式。可可碱的适当剂量范围是本领域已知的，然而组合物的协同效应意味着有效剂量可能降低。

附加的试剂(一种不同的非阿片类止咳药，即，不是可可碱)可以按其已知的使用量来使用，然而根据本发明的组合意味着降低的剂量便可能有效。优选地，与可可碱一起施用的非阿片类止咳药的剂量大于0.1mg/kg/天、例如大于5mg/kg/天，通常至多30mg/kg/天。

优选地，非阿片类止咳药选自右美沙芬、异米尼尔(isoaminile)、苯甲酸酯、齐培丙醇(zipeprol)、吗氯酮(morclofone)、普诺地嗪(prenoxdiazine)、羟丙哌嗪(dropropizine)、二乙哌啶二酮(piperidione)、喷托维林(pentoxyverine)、奥索拉明(oxolamine)、奥昔拉定(oxeladin)、奈哌那隆(nepinalone)、美普替索(meprotixol)、印丹他多(indantadol)、二甲啡烷(dimemorfan)、地布酸盐(dibunate)、氯哌丁(cloperastine)、氯苯达诺(clofedanol)、布他米酯(butamirate)、二苯醚铵(bibenzonium)、苯丙哌林(benproperine)和非决酯(fedrilate)。右美沙芬是最优选的非阿片类止咳药，例如以0.1-6mg/kg/天的剂量使用。

优选地，非阿片类止咳药是NMDA拮抗剂。

本发明的化合物可以通过任何可用途径给药，例如通过口服、吸入、鼻腔、舌下、静脉注射、直肠和阴道途径。口服途径是优选的给药途径。

本发明的化合物优选地作为口服给药的组合物，例如片剂、锭剂、糖锭、水性或口服混悬剂、可分散的粉末或颗粒。本发明的优选的药物组合物是片剂和胶囊。用于口服给药的液体分散剂可以是糖浆、乳液和悬浮液。更优选地，组合的药物组合物是与常用赋形剂形成的压缩的片剂或胶囊，其实例在下面给出。