[发明专利]α-甲基葡萄糖苷(AMG)作为葡萄糖吸收和排泄的指示剂的用途

说明书

相关申请的交叉参考

本申请要求于2009年9月15日提交的美国临时专利申请No. 61/242,570的权益，将其内容整体通过参考引入本文中。

背景技术

I.技术领域

本发明涉及在体内使用α-甲基葡萄糖苷(AMG)作为口服给予AMG后葡萄糖从胃肠(GI)系统吸收、葡萄糖从肾小管重吸收和/或葡萄糖在尿中排泄的指示剂的方法。

II.相关技术描述

高血糖症意味着血浆葡萄糖升高，它是糖尿病的标志。过去，占糖尿病病例约10%的I型糖尿病指的是胰岛素依赖性糖尿病(“IDDM”)或青少年型糖尿病。该疾病的特征在于逐步丧失胰腺β细胞的胰岛素分泌功能。该特征也为源于胰脏疾病的非自发性或“继发性”糖尿病所共享。I型糖尿病与以下临床体征或症状相关联：持续升高的血浆葡萄糖浓度或高血糖症，多尿症，烦渴和/或饮食过量，慢性微血管并发症(例如视网膜病、肾病和神经病变)，及微血管并发症(例如可导致失明、肾终末期疾病、截肢和心肌梗死的高脂血症和高血压)。

II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病或NIDDM)为包含葡萄糖代谢失调和胰岛素敏感度损伤的代谢紊乱。II型糖尿病通常在成人期形成，与身体无法利用或产生足够的胰岛素有关。除在靶组织中观察到的抗胰岛素作用外，患有II型糖尿病的患者还存在相对的胰岛素缺乏，低于给定的血浆葡萄糖浓度所需的预测的胰岛素水平。II型糖尿病的特征在于下列临床体征或症状特征：持续性升高的血浆葡萄糖浓度或高血糖症，多尿症，烦渴和/或饮食过量，慢性微血管并发症(例如视网膜病、肾病和神经病变)，以及微血管并发症(例如可导致失明、肾终末期疾病、截肢和心肌梗死的高脂血症和高血压)。

X综合征也称为胰岛素耐受性综合征(IRS)、代谢综合征、或代谢综合征X，可被约2%的诊断性心导管插入术识别。通常使人病废(disabling)，它呈现出包括葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹糖调节受损(IFG)、高血糖症、高胰岛素血症、胰岛素抵抗、血脂障碍 (例如高甘油三酯、低HDL)、高血压及肥胖症在内的II型糖尿病和心血管疾病的症状或危险因素。

对IDDM患者的治疗始终关注于外源性胰岛素的给药，这可通过多种途径获得(例如人、牛、猪胰岛素)。异物种物质的使用带来形成抗胰岛素抗体的风险，该抗体具有活性限制效果，导致为实现所需的降糖效果而逐渐需要更大剂量。

II型糖尿病的典型疗法着眼于通过改变与饮食和运动相关的生活方式来尽可能将血糖水平维持接近正常，当需要时着眼于使用降糖药、胰岛素或它们的组合的疗法。不能通过饮食疗法控制的NIDDM的一线疗法为使用口服降糖药的疗法。

典型的NIDDM的一线疗法除二甲双胍和磺酰脲类药物之外还包括噻唑烷二酮类药物。二甲双胍单一疗法为首选，尤其是可用于治疗患有肥胖和/或脂质代谢障碍的II型糖尿病患者。在对二甲双胍的合适的反应不足后常采用将二甲双胍与磺酰脲类、噻唑烷二酮类或胰岛素合用的疗法。磺酰脲单一疗法(包括各代药物)也为常见的一线疗法选择。另一种一线疗法选择为噻唑烷二酮类。α-葡萄糖苷酶抑制剂也被用作一线和二线疗法。不适当地应答口服抗糖尿病单一疗法的患者被给予上述药物的组合。当血糖控制无法单独通过口服降糖药维持时，胰岛素也被用作单一疗法或与口服降糖药并用。

尽管在所有X综合征患者中胰岛素抵抗常不一定得到治疗，但对于那些处于空腹葡萄糖水平可能高于正常值但却不在糖尿病诊断标准内的糖尿病前期(例如IGT、IFG)的患者，在某些国家(例如，德国)通过二甲双胍来尽力预防糖尿病。上述抗糖尿病药也可与其它药物合用于伴发性共症(concomitant co-mobidity)的治疗(例如，用于高血压的抗高血压药物、用于高脂血症的降血脂药)。

最近的治疗高血糖症的发展着眼于将过剩的葡萄糖直接排泄到尿中。血浆葡萄糖通常被肾脏中的肾小球过滤，在近曲小管被主动重吸收。尤其是肾脏中有百分之九十的葡萄糖重吸收发生在肾皮质近曲小管的前部S1段上皮细胞。钠依赖性葡萄糖转运蛋白2 (SGLT2)似乎是负责葡萄糖在此位点的重吸收的主要转运蛋白(Kanai et al., (1994) J Clin Investig 93: 397-104)。