[发明专利]舒欣啶及其盐的缓慢滴注

说明书

相关专利申请的交叉引用

本申请要求于2009年11月17日提交的第61/261,927号美国临时申请的优先权，其整体内容并入本文作为参考。

发明领域

本发明涉及用于在治疗心律失常的情况下给予4-甲氧基-N-(3,5-双-(1-吡咯烷基)-4-羟基苄基)苯磺酰胺(舒欣啶)以及舒欣啶的药物可接受的盐的方法。

发明背景

在整个公开本文中，通过标识引用来参考多种公开、专利以及公开的专利说明书。这些公开、专利以及公开的专利说明书的公开内容以它们的整体形式并入本公开作为参考，从而描述本发明所涉及的领域的现状。

还称为“节律障碍”的心律失常是特征为心脏中的异常电活动的疾病状态组的标题。心律失常的实例包括室性期前收缩、室性心动过速、心室纤颤和诸如心房纤颤的室上性快速心律失常。例如，心房纤颤(AF)是特征为不协调的心房激活导致心房机械功能退化的室上性快速心律失常。持续性和/或慢性AF与血栓栓塞事件和心脏衰竭的增加的风险有关，所述血栓栓塞事件包括MI和卒中。AF机制的理论涉及两个主要过程：在一个或多个快速去极化的病灶中的增加的自动节律性，以及涉及一个或多个回路的折返。

AF是需要医疗护理的最常见的心律失常，其在美国成年人群中的流行率几乎为1%(推测在美国在2006年为6百万，并且在2020年之前为9百万)。其流行率随年龄增加，以致于大于80岁的人群中有8%患有AF。随着美国和欧洲的人口特征向老龄人群转移，AF甚至将变为更流行的心血管疾病。AF的周期性发作以平均50%/年在患者中发生。因此，AF是卫生保健系统中的主要负担，同时每年每次病例的平均花费在美国为$3600。

AF与不利地影响生命质量的症状有关，例如包括呼吸短促、胸部不适或疼痛以及体力不支。患者保持AF越长，则心房中的血栓形成的风险越大，因此血栓栓塞性卒中的风险越大，并因此需要长期抗凝剂治疗。认为在美国的所有卒中病例中有很大比例继发于持续性或慢性AF。在AF患者中以显著更高的发生率发生的其它严重心脏病例包括心脏衰竭和心肌梗死(MI)。

AF的治疗围绕着心脏复律以及在持续性和慢性病例中使用抗凝剂。能通过使用抗心律失常药物(AAD)或恢复窦性心律(SR)的电心脏复律来实现患有急性症状性AF或阵发性AF的患者的心脏复律。或者，医师可以使用减缓AV节点传导的药物来选择简单控制速率，并由此控制患有AF的患者的心室反应速率。

目前对于患者的节律控制是否优于速率控制存在着广泛的争论，尽管大部分的舆论领袖倾向于使他们的患者处于SR并且不需要抗凝。使用任一方法评价严重的心血管(CV)后遗症或死亡的发生率的研究在此时为不确定的。需要使患者首先在麻醉师的处理下镇静的通过心脏除颤进行的心脏复律并非是没有意义的工作，并且通过心脏除颤进行的心脏复律与肌肉疼痛和皮肤烧伤的显著发生率有关。抗心律失常药物落在诸多基于作用机制的药物学分类之内。存在五种验证的AAD类别：

类别I：Na-通道阻滞剂

类别II：β-阻滞剂

类别III：K-通道阻滞剂

类别IV：Ca-通道阻滞剂

类别V：其它(腺苷、地高辛等)

对此，新的抗AF药物的开发不幸地未提高药理学心脏复律的普及，这是因为低有效率、药物诱导的尖端扭转型室性心动过速(TdeP)、室性心动过速或与目前可用的作用剂有关的其它严重心律失常的风险。药理学心脏复律仍然比电心脏复律有效性更低，因此心脏除颤保留了难治的急性心房纤颤的治疗主体。

大部分的销售的作用剂，例如心律平、氟卡尼和伊布利特具有诱发TdeP的风险；因此，这些作用剂的大部分不推荐用于患有缺血性心脏病、先兆性MI和延长的QT综合征中的任一种的患者，或具有缺血性心脏病、先兆性MI和延长的QT延长综合征中的任一种的历史的患者。大量的这些作用剂，例如索他洛尔、氟卡尼、心律平和决奈达隆还对心脏收缩性表现出副作用，使得它们在心脏衰竭中为禁忌的。最常见的严重不利情况为致心律失常作用，其通常与人类Ether-à-go-go-相关基因(hERG)-编码的钾通道I_Kr的阻滞有关，导致QT-间隔延长和可能致命的室性心律失常TdeP。尤其地，对I_Kr缺少抑制活性的Na-通道阻滞剂还可以为与它们增加动作电位时间的能力有关的高度致心律失常(氟卡尼)，这导致显著形式的Ca超载并诱发折返节律。