[发明专利]用于治疗唐氏综合征的方法和药物组合物

说明书

发明领域

本申请根据35USC§119要求2009年9月22日提交的美国临时申请第61/244,851号的优先权，其公开内容在此通过引用整体并入。

本发明大体上涉及神经学的领域。更具体地，本发明提供了用于治疗唐氏综合征的方法和药物组合物。

发明背景

唐氏综合征是遗传病，导致心脏、骨骼和认知损害。在美国，唐氏综合征在几乎每800个活产中出现一个并且是大部分遗传导致的智力迟钝的原因。患有唐氏综合征的大部分个体具有温和至中等的症状，使得10％至20％的认知改善可能为个体提供更独立的生存能力(参见Down Syndrome Research and Treatment Foundation-www.dsrtf.org)。目前，不存在用于对于这种疾病所观察到的认知缺陷的疗法，表示大量未满足的医疗需求。人中的染色体21的一个区域，即唐氏综合征判别区域(DSCR)，被认为是造成对导致神经发育损害的神经发生的抑制作用的原因。特别地，Dyrk1a基因在患有该疾病的动物模型中的超量表达已被显示出抑制神经分化并抑制记忆和学习(参见Park等人，2009)。抑制除了别的活性以外的Dyrk1a基因的绿茶已显示出改善唐氏综合征的鼠科动物模型中的记忆(Guedj等人，2009)。

Dyrk1a超量表达被认为在出生后的脑发育期间抑制导致细胞减少的海马及认知损害的神经发生中起到核心作用。抑制过量产生的基因产物的疗法能够潜在地改善唐氏综合征中的认知。

发明概述

在出生前发育或早期出生后发育期间施用的本发明的化合物可增加神经发生并从而减少认知损害，这可最终允许患有唐氏综合征的个体过上更独立的生活。近来对看起来是造成唐氏综合征的发育神经病理学的关键基因的理解已提供了对于NNI-351和本发明的其他化合物的另外的治疗机会。

本发明提供了方法及药物组合物，其包含可用于治疗唐氏综合征的式I的化合物：

包括异构体、立体异构体、对映体、非对映体、互变异构体、药学上可接受的盐、水合物溶剂合物和前药；

其中：

每个R₁独立地选自由H、F、Cl、Br、R₇和-O-R₇组成的组，其中R₇是取代的1-6个碳的烷基或6-14个碳的芳基或芳烷基；

R₂选自O或S；

R₃是(CH₂)m，其中m是1、2或3；

R₄选自由N和(CH_n)组成的组，其中n等于1或2，前提是当R₄是氮时，R₃中的m不应等于1；

R₆是H；

每个R₈独立地是--X、--R₉、--OR₉、--SR₉、--N(R₉)₂、--CN、--NO₂、--NC(O)R₉、--C(O)R₉、--C(O)N(R₉)₂、--S(O)₂R₉、--S(O)₂NR₉、--S(O)R₉、--C(O)R₉、--C(O)OR₉、或--C(O)N(R₉)₂；

其中，每个X独立地是卤素；且

每个R₉独立地是-H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、保护基或前药部分；以及

药学上可接受的载体。

本发明还提供了方法及药物组合物，其包含可用于抑制Dyrk1a活性的化合物。

所述方法和药物组合物可用于制造作为一种组合物或作为药物组合物的混合物的研究产物。本文公开的是化合物、用于制造所述化合物的方法、包含所述化合物的药物组合物以及用于使用所述化合物的方法。

在一方面，本发明提供了包含可用于治疗唐氏综合征的化合物的药物组合物。在一方面，组合物可包含具有式II中所示的结构的化合物：