[发明专利]用于施用EpCAMxCD3双特异性抗体的给药方案

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于给人类患者施用EpCAMxCD3双特异性抗体的方法（给药方案），其包括（a）在第一时间段连续施用第一剂量的所述抗体；以及不间断地（b）在第二时间段连续施用第二剂量的所述抗体，其中所述第二剂量所述超过第一剂量。本发明所述的方法（即本发明所述的给药方案）也适用于治疗人类患者的EpCAM阳性上皮癌细胞，或者减轻和/或预防通过给人类患者连续施用EpCAMxCD3双特异性抗体而介导的病况。本发明还涉及EpCAMxCD3双特异性抗体在制备可用于前述权利要求中任一项所述方法的药物组合物中的用途。本发明还公开了包括在本发明的方法/给药方案中定义的第一剂量和第二剂量的药物包或试剂盒。

背景技术

基于抗体的癌症疗法需要具有与癌细胞的表面紧密结合的靶抗原才能起效。通过与表面靶标结合，抗体能向癌细胞传递死亡信号。在理想治疗方案中，靶抗原在每个癌细胞上大量存在且容易接近，而在正常细胞上不存在、被屏蔽的或少量存在。这种情况就为一个治疗窗提供了基础，其中一定量的基于抗体的治疗药物避开正常细胞而有效地攻击癌细胞。

EpCAM可见于大部分人腺癌，包括具有结肠直肠、乳腺、肺、胃、膀胱、前列腺、卵巢和胰腺起源的癌症。比如在结肠直肠癌中，98%以上患者的原发肿瘤癌细胞显现出EpCAM大量频繁的表达（P. Went等人, Br. J. Cancer 94: 128 (2006)）。EpCAM在癌细胞去分化发展到转移阶段时不会丢失。在一些癌症如乳腺癌、卵巢癌及某些鳞状细胞癌中，EpCAM的表达与正常上皮组织相比，要么从头开始，要么显著上调。当癌细胞中EpCAM表达被反义RNA或siRNA敲除时，细胞在软琼脂中停止增殖、移动和侵入生长。相反地，休眠细胞中EpCAM的异位表达具有这些性能，从而导致了它们不依赖于血清生长因子的生长（M. Münz等人, Oncogene 23: 5748 (2004)）。EpCAM已经加入癌症干细胞标记物列表（J.E. Visvader和G.J. Lindeman, Nat. Rev. Cancer 8: 755 (2008)）。据信，癌症干细胞不断迁入肿瘤，且是导致耐药性产生及肿瘤复发的原因。已经在源自乳腺、结肠、前列腺、肝及胰腺肿瘤的癌症干细胞中发现EpCAM的表达。

EpCAM现在正成为若干基于抗体的治疗方法的目标，而这些方法处于不同的临床开发阶段。已报道了用这些EpCAM抗体对患者进行治疗的以下不良反应。

Catumaxomab：

全身细胞因子释放导致发热、心动过速

淋巴细胞减少

高剂量使用且结合低剂量的地塞米松时，肝功能的转氨酶参数升高至4级

VB4-845：

低烧、恶心、呕吐

转氨酶升高

MT110是一种双特异性单链抗体构建体（BiTE），其与在多数上皮来源的实体癌症中表达的上皮细胞粘附分子（EpCAM）结合，也与T细胞上的CD3结合。MT110在各种临床前期模型中，包括人结肠直肠癌（CRC）异种移植物中，显示具有很高的抗肿瘤活性。已在具有B细胞淋巴瘤的患者（pt）中采用blinatumomab (CD19xCD3 BiTE)，证实了BiTE抗体概念的临床检验（Bargou R等人(2008) Science 321:9741）。目前，MT110正处于对（转移性）胃肠癌和胃癌患者进行剂量递增I期试验的研究阶段。为了评估抗EpCAM x 抗CD3双特异性单链抗体的安全性和耐受性，通过长期连续输注施用该化合物。开始输注后，没有患者出现发热、发冷或其他输注反应。未能发现显著的全身细胞因子水平。然而，一开始进行EpCAMxCD3双特异性单链抗体输注，就检测到肝酶的短暂升高。

要设计一个基于抗EpCAM抗体的、又不影响所治疗患者的肝功能参数如肝酶等的疗法，明显是有难度的。

发明内容

因此，本发明的基础技术问题是要提供解决上述难题的方法。

本发明解决了这种需要，并就此提供了关于给人类患者施用EpCAMxCD3双特异性抗体的方法及给药方案的实施方案。

本文将对这些实施方案进行表征和描述，权利要求中也会有所反映。