[发明专利]紧急避孕药

说明书

发明领域

本发明涉及药物传送领域。本发明尤其涉及紧急避孕药的鼻腔和/或肺部给药途径，包括合成的孕酮或合成的雌激素或两者的结合。

发明背景

节育，更普遍地称为“避孕”，是为了刻意避免或降低妊娠或分娩的可能性的一个或多个行为、设备、性行为或随后的药物治疗方案。节育包括约三种方式，即，预防卵子的受精或“避孕”；预防胚胎的着床，或堕胎药和化学药品或手术引导胚胎或胎儿流产。

节育的历史开始于对性交与怀孕之间关系的发现。传统上，为避免精子或精液进入女性生殖系统中的性交的中断或退出或拔出的方法是使用子宫托或使用堕胎草药。

现代的方法包括使用口服避孕药。口服避孕药使得世界范围内的妇女和夫妻能有效和方便的计划生育，并且由于它们在20世纪60年代的采用而使得数以百万计的妇女拥有彻底改变的生育生活方式。现在，口服避孕药也用于避免需要紧急避孕（EC）的妊娠，作为无安全措施性交的补救。

虽然，口服避孕药（OCs）使得世界范围内的妇女和夫妻能有效和方便的计划生育，并且由于它们在20世纪60年代的采用而使得数以百万计的妇女拥有彻底改变的生育生活方式。

所有口服避孕药都会干扰内源性合成的类固醇激素的产生及功能（肯特等，2002）。同时，口服避孕药对肝酶的诱导也会干扰其他药物的效能及持续时间，如抗凝血药（埃里森等，2000），抗生素或抗惊厥药物。此外，口服类固醇不同程度地干扰了促凝血的肝蛋白合成及纤溶蛋白（罗森等，1999），而脂肪肝成为了长期治疗的后果。来自于或由于外源性类固醇的因素引起高血压及血脂异常也是可能的，这些是常常伴随口服避孕药的治疗所观察到的副作用。因此，有必要开发温和的避孕药，而非目前的没有平衡好安全性及患者依从性的口服避孕药。

新材料和新技术刺激了医药研究人员确定和使用传统的口服和注射途径的替代方式。当前已经研究的一种方式是鼻腔方式。鼻腔内用药提供了一种使用一系列系统性药物的有效的方式。与注射方式相比较，由于鼻腔内用药的简单和舒适，已证实对需要长期药物治疗的患者的依从性更好（潘蒂罗力等，1985；赫睿等，1981）。同时，由于丰富的血管及鼻粘膜的高渗透性，鼻腔给药途径的吸收率、血药浓度及药代动力学通常比静脉用药好。在选定药物中，通过鼻腔方式的与药物吸收及代谢相关的药代动力学是更好的。

最近已经证实，类固醇药物孕酮、17β-雌甾二醇、17α-炔雌醇在大鼠模型上通过鼻腔途径给药的生物利用度远优于通过口服途径（巴哇西·纳赛尔等，1989）。同时，炔诺酮的鼻腔给药的研究也显示了该种途径的优越性（阿南德·库马尔等，1991）。发现通过鼻腔给药的睾酮的生物利用度与静脉注射方式相似（侯赛因等，1984）。在上皮表面下的大量有孔毛细血管可能有助于吸收（费希尔，1990）。

作为通过钙离子络合的高分子胶的弱交联的聚丙烯酸酯能触发细胞之间的紧密连接的可逆打开，并且能使多肽细胞旁转运（卢森等，1996，尤因哥及范霍夫，1998）。已证实脱壳聚糖具有这种相似的可逆打开紧密连接的特性。这种机制被认为是由壳聚糖分子的正电荷及多糖包被的负电荷（硫酸盐和含盐基团）之间的离子电荷的转移而发生（塔努等，2000）。

然而，对于具有非常短生物半衰期的药物，快速吸收不利于维持体循环中药物的水平，并且大的鼻粘膜的纤毛清除（席佩尔等，1991）会导致某些药物的吸收不良。由于药物与粘膜之间接触的时间很少，在正常情况下纤毛清除会迅速清除掉所应用的物质。因此，为保持物质长时间地在粘膜上而又不改变鼻子的功能，采用延长释药的鼻腔给药需要开发特殊的策略。通过适当的传送系统来延长药物与吸收表面的接触能增加鼻腔内给药的生物利用度。据报道，带生物粘附复合物的药物，如卡波姆及壳聚糖，其生物利用度因血浆中药物浓度的持久性而增加，因其通过聚合物生物粘附至粘液。

作为通过钙离子络合的高分子胶的弱交联的聚丙烯酸酯（FDA所认证的）能触发细胞之间的紧密连接的可逆打开，并且能使多肽细胞旁转运（卢森等，1996，尤因哥及范霍夫，1998）。已证实脱壳聚糖具有这种相似的可逆打开紧密连接的特性。这种机制被认为是由壳聚糖分子的正电荷及多糖包被的负电荷（硫酸盐和含盐基团）之间的离子电荷的转移而发生（塔努等，2000）。