[发明专利]WNT/卷曲蛋白相关疾病的治疗

说明书

相关应用的交叉参照

本申请要求2009年9月21日提交的美国临时申请号61/244,399的优先权，其通过引入全文纳入本文。

关于联邦资助研究的声明

本申请是由政府支持在国家卫生研究院批准号5RO1 CA113656-03下完成。政府对本发明拥有某些权利。

序列表

序列表仅以电子形式与申请一起提交，并通过引用纳入本文。序列表文本文件B2437638.txt于2010年9月21日创建，大小为33,888个比特。

简介

Wnt信号传递途径在生物体的整个生命周期中起着基础作用-在胚胎发育中指导组织模式形成，在成熟生物体内维持组织内稳态，还与癌症有关。Wnt配体是以多种形式存在的分泌糖蛋白。人类表达19种不同的Wnt亚型，它们是至少10种不同的7次跨膜卷曲蛋白受体的激动剂。卷曲蛋白受体是一种具有7个跨膜结构域的细胞表面受体。Wnt与卷曲蛋白受体的结合活化胞质蓬乱蛋白，其导致卷曲蛋白受体内化。因此Wnt结合导致下游信号传导事件，包括通过防止GSK3β磷酸化来稳定胞质β-联蛋白，稳定化的β-联蛋白转位到核，然后活化转录因子LEF/TCF。

因此，Wnt蛋白与卷曲蛋白受体结合，介导Wnt信号转导的发育、形态发生和组织再生效果。失调的Wnt信号转导与许多癌症相关。因此，各种蛋白与Wnt信号级联相关，包括可及的质膜受体例如卷曲蛋白，提供治疗干预的靶点。然而，目前没有FDA批准的调节Wnt-介导的受体运输和随后Wnt信号转导的药物或临床候选物。

发明内容

在本发明的一个方面，提供了一种预测癌细胞对一种预测癌细胞对氯硝柳胺化合物治疗的响应的方法，包括：确定癌细胞中涉及Wnt/卷曲蛋白信号传递途径的至少一种蛋白的水平；和将所述蛋白的水平与标准水平作比较；其中所述蛋白水平之间的差异表明癌细胞响应氯硝柳胺化合物的治疗。可通过测定蛋白质的基因表达水平来检测蛋白质水平。蛋白质可选自胞质β-联蛋白、Wnt蛋白、卷曲蛋白和蓬乱蛋白。

在本发明的一个方面，提供了鉴定患有Wnt/卷曲蛋白相关疾病的对象的方法，包括：确定对象样品中涉及Wnt/卷曲蛋白信号传递途径的至少一种蛋白的水平；和将所述蛋白的水平与标准水平作比较；其中所述蛋白水平的差异表明对象患有Wnt/卷曲蛋白相关疾病。可通过测定蛋白质的基因表达水平来检测蛋白质水平。蛋白质可选自胞质β-联蛋白、Wnt蛋白、卷曲蛋白和蓬乱蛋白。

在本发明的一个方面，提供了治疗患有Wnt/卷曲蛋白相关疾病的对象的方法，包括：确定对象样品中涉及Wnt/卷曲蛋白信号传递途径的至少一种蛋白的水平；和将所述蛋白的水平与标准水平作比较；  其中所述蛋白水平的差异表明对象患有Wnt/卷曲蛋白相关疾病；和给予对象有效量的氯硝柳胺化合物以治疗疾病，其中Wnt/卷曲蛋白相关疾病不是肿瘤。在一些方面，Wnt/卷曲蛋白相关疾病是心血管疾病。可通过测定蛋白质的基因表达水平来检测蛋白质水平。蛋白质可选自胞质β-联蛋白、Wnt蛋白、卷曲蛋白和蓬乱蛋白。

在本发明的一个方面，提供了检测对象中肿瘤的方法，包括：确定对象样品中涉及Wnt/卷曲蛋白信号传递途径的蛋白的水平；和将所述至少一种蛋白的水平与标准水平作比较；其中蛋白水平之间的差异表明个体患有肿瘤。可通过测定蛋白质的基因表达水平来检测蛋白质水平。蛋白质可选自胞质β-联蛋白、Wnt蛋白、卷曲蛋白和蓬乱蛋白。肿瘤可以是癌，选自结肠癌、黑色素瘤、肝细胞癌、白血病、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、脑肿瘤和乳腺癌。

在本公开的一个方面，提供了一种在需要治疗的个体内治疗Wnt/卷曲蛋白相关疾病的方法，所述方法包括给予对象有效量的式I的氯硝柳胺化合物或其药物学上可接受的盐：

其中

D是N或CR⁹;

E是N或CR¹⁰;

F是N或CR¹¹;

R¹是H、卤化物、OR¹²、SR¹³NR¹⁴R¹⁵或下式所述之一：

R²是H,OH,或OR¹²;