[发明专利]同时基于三取代的1H-吡咯和芳香族及杂芳族间隔基的新型组蛋白脱乙酰基酶抑制剂

说明书

技术领域

本发明涉及源自三取代的吡咯并具有严格的中间芳环结构的新的化合物及其制备方法，以及该化合物在制备作为治疗癌症的药物的药物组合物中的用途，该用途源于其对I型和II 型组蛋白脱乙酰基酶具有抑制作用。

背景技术

组蛋白脱乙酰基酶 （HDAC）构成了治疗癌症（参见P. A. Marks等，Nature Rev. Cancer 2001，1，194；J. E. Bolden等，Nature Rev. Drug Discov. 2006，5，769；P. Gallinari等，Cell Res. 2007，17，195；K. B. Glaser Biochem. Pharmacol. 2007，74，659；L. Pan等，Cell. Mol. Immunol. 2007，4，337；M. Haberland等，Nature Rev. Genetics 2009，10，32；Y. Zhang等，Curr. Med. Chem. 2008，15，2840；S. Ropero，M. Esteller Mol. Oncol. 2007，1，19） 和其他疾病（如与中枢神经系统相关）（参见A. G. Kazantsev，L. M. Thompson Nature Rev. Drug Discov. 2006，7，854）的目的治疗靶向。

研究人员已经设计了HDAC 抑制剂（HDACis） 的多个家族，可以在不同文献综述中找到其通用结构（参见A. Villar-Garea，M. Esteller Int. J. Cancer 2004， 112，171；T. A. Miller等，J. Med. Chem. 2003，46，5097；T. Suzuki，N. Miyata Curr. Med. Chem. 2005，12，2867；M. Paris等，J. Med. Chem. 2008，51，1505）。这些抑制剂的通用结构由环状结构、间隔基和螯合基组成，所述螯合剂能够与属于I型（HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC8）、II 型（HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC9和HDAC10）和IV 型（HDAC11）的不同HDAC同工型活性中心的Zn²⁺结合。尽管具有相似的抑制模式，但有时也会观察到对不同HDAC 亚型的抑制的一些选择性（参见J. C. Wong等，J. Am. Chem. Soc. 2003，125，5586；G. Estiu等，J. Med. Chem. 2008， 51，2898）。所述选择性是治疗目的所在（参见K. V. Butler，A. P. Kozikowski Curr. Pharm. Design 2008，14，505；T. C. Karagiannis，A. El-Osta Leukemia 2007，21，61）。

在能够与不同同工型的HDAC的Zn²⁺结合的螯合基中，已经开发了多种官能团，例如，尤其是羧酸、氧肟酸、甲基酮和三氟甲基酮、环氧化物、硫化物和二硫化物、邻氨基苯甲酰胺、N-羟基甲酰衍生物、巯基酰胺、砜和磷化氢（参见M. Paris等，同上；T. Suzuki，N. Miyata，同上）。作为连接螯合基与抑制剂对侧的间隔基，已经描述了直链脂肪族和芳香族及杂芳环基。作为结合芳香族和杂芳族间隔基的HDAC抑制剂的例子如下：Belinostat （PXD101）、帕比司他（Panobinostat）（LBH-589）、CRA-024781、MGDC0103、恩替诺特（Entinostat）（MS-275，也描述为SNDX-275）、ITF2357、JNJ-16241199、泰克地那林（Tacedinaline）（CI-994）和LAQ-824 （参见M. Paris等，同上及引用的文献）。