[发明专利]衍生自IL-2的免疫调节多肽及其在治疗癌症和慢性感染中的用途

说明书

技术领域

本发明涉及生物技术、尤其是免疫学领域。本发明涉及对于人类健康具有治疗性应用的技术方案。本发明特别涉及使用天然分子的类似物治疗性调节免疫系统。

背景技术

白细胞介素2(IL-2)是就T细胞描述的首个生长因子。自其被发现以来，其显示出强烈的体外促进T细胞增殖和存活的能力(Smith,KA(1988)Science.240,1169-76)和在病毒感染的情况下在体内增强T细胞免疫应答的能力(Blattman,JN,et al.(2003)Nat Med 9,540-7)或在疫苗的情况下的此能力(Fishman,M.,et al.(2008)J Immunother.31,72-80,Kudo-Saito,C.,et al.(2007)Cancer Immunol Immunother.56,1897-910;Lin,CT,et al.(2007)Immunol Lett.114,86-93)。然而，最近，多项实验数据质疑了IL-2作为T免疫应答的促进剂的这种经典作用(Almeida,A.R.,et al.(2002)J Immunol.169,4850-60;de la Rosa,M.,etal.(2004)Eur J Immunol.34,2480-8;Malek,T.R.,et al.(2004)Nat Rev Immunol.4,665-74)，这些数据表明该细胞因子是天然调节型T细胞TCD4+CD25+FoxP3+(Treg)的自身稳定性生长因子。

白细胞介素-2是调节型T细胞抑制其它效应子细胞、例如CD4辅助T细胞、CD8细胞毒性T细胞和NK细胞的活性和扩增的机制中的主要参与者。特别地，最近有人提出调节型T细胞抑制其它T细胞，诱导IL-2水平的局部降低(Pandiyan,P.,et al.(2007)Nat Immunol.8,1353-62)。这种抑制性效应是基于：a)它们直接抑制它们所抑制的效应子T细胞产生IL-2(Almeida,A.R.,et al.(2002)J Immunol.169,485060;Takahashi,T.,et al.(1998)Int Immunol.10,1969-80;Thornton,A.M.,et al.(1998)J Exp Med.188,287-96;Wolf， M.,et al.(2001)Eur JImmunol.31,1637-45);b)迅速且有效消耗它们的微环境中的IL-2的能力(Pandiyan,P.,et al.(2007)Nat Immunol.8,1353-62);和c)过表达IL-2α链受体的能力(Kuniyasu,Y.,et al.(2000)Int Immunol.12,1145-55)，这使它们能够在IL-2为低浓度时更有效使用IL-2。

总之，IL-2是非常多效性的细胞因子，其对于不同细胞群体的生物活性具有非常重要的意义。该性质使IL-2成为免疫应答调节中的重要节点，使其成为免疫调节治疗的受关注的和复杂的靶标。特别地，该细胞因子的作用的多效性使其对于治疗策略(在不同细胞群体中以选择性/优选性方式调节该细胞因子的活性)的设计具有非常重要的意义。

IL-2已经被用于癌症治疗有好几年了。特别地，其在数个国家被批准以高剂量用于治疗黑色素瘤和肾细胞癌。然而，IL-2在患者中的直接使用是严重受限制的，因为其毒性效应。所以仅有20%的适合的患者接受进一步的治疗，仅有17%的患者显示出相关的客观反应。临床阶段中这种显著性失败的一个可能的解释是：使用天然IL-2的治疗也刺激调节型T细胞群体，其阻碍使用它所追求的免疫刺激(Ahmadzadeh,M.,et al.(2006)Blood.107,2409-14)。

已经开发了数种策略来减轻IL-2治疗的毒性效应。这些策略中的一些是基于使用IL-2的突变体，所述变体被设计为增强该分子的信号传导能力，主要是通过高亲和性受体(α、β和γ链)，而不是通过中等亲和性受体(β和γ链)。基本的想法是：相对于NK细胞(其被认为是导致所观察到的毒性效应的细胞)中的信号传导，优先促进T细胞上的信号传导。下列发明处于相同的研究路线：美国专利7,186,804、美国专利7,105,653、美国专利6,955,807、美国专利No.5,229,109、美国专利申请20050142106。重要的是要注意：这些发明中没有一项涉及具有差别化调控调节型T细胞活性的能力的IL-2突变体。此外，这些发明中的突变体是IL-2的激动剂，不是拮抗剂/抑制剂，例如本申请中描述的那些。