[发明专利]作为乙酰胆碱酯酶抑制剂的紫色细杆石蕊菌体或培养提取物和/或布里醌

说明书

技术领域

本发明涉及用于乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase，AChE)抑制剂的紫色细杆石蕊(Cladonia macilenta purple)的菌体或培养提取物、布里醌(Biruloquinone)及其药用盐，以及包含上述物质的药物组合物及功能性食品。

背景技术

乙酰胆碱酯酶，也已知为AChE，是一种能使具有调节副交感神经元活性的神经传递乙酰胆碱(acetycholine，ACh)降解(通过其水解活性)生成胆碱和乙酸的酶。其在内质网膜上形成并移动至细胞膜发挥其功能。其是一种重要的酶，多发现于胆碱能神经元及其周围，尤其在神经肌肉接合处，也发现于血浆、肝和其它组织中。

通常，乙酰胆碱是由轴突终端膜分泌至突触间隙(synaptic cleft)并通过结合突触后神经元的受体来传递动作电位的神经递质。在传递神经元的刺激后，该物质在乙酰胆碱酯酶作用下分解为胆碱和乙酸，然后通过再吸收被运回至神经末稍并在那里用于合成新的乙酰胆碱分子。

对乙酰胆碱进行积极研究后发现，就乙酰胆碱的合成和分解机制而言，很多身体上和精神上的疾病/失调都与乙酰胆碱浓度的非正常减少显著相关。

阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease(AD))，也称为老年性痴呆症，是最典型的乙酰胆碱相关性疾病。阿尔茨海默氏病的主要症状是记忆力减退、语言和空间感知能力及判断力失调。关于该疾病的发病原因或发病进程，发表过很多假说，但目前还不明确。然而，阿尔茨海默氏病患者的中枢神经系统通常受损，尤其是胆碱能神经元的损伤最为严重。而且，据报道胆碱能神经元的这种损伤与阿尔茨海默氏病患者的学习、记忆力及认知力的衰退存在很大的相关性。改善与AD相关的胆碱能神经元的努力主要以胆碱假设(Cholinergic Hypothesis)为主。基于这种假设，沿着改善受损胆碱能神经元的方向积极开发治疗剂。为了改善受损的胆碱能神经元，可采用以下方法：使用乙酰胆碱前体(ACh precursor)即胆碱能神经递质，使用胆碱能受体激动剂(receptor agonist)，或者相对于AChE抑制剂保持突触中ACh的浓度。但胆碱能受体激动剂具有在体内容易降解的缺点，因此，通常采用AChE抑制剂。

实际上，通过美国食品药品监督管理局(FDA)认证的并用作阿尔茨海默氏病治疗剂的AChE抑制剂的示例有塔克林(tacrine)(THA，多奈哌齐(donepezil)和卡巴拉汀(rivastigmine)其中，提取自天然产物的化合物有加兰他明(galanthamine，Galanthus nivalis)、石杉碱甲A(huperzine A，Huperzia serrata)等。

通过预防ACh的降解来保持ACh浓度的这些AChE抑制剂具有改善认知功能的效果。然而，已知这些AChE抑制剂具有肝毒性、半衰期短、低生物利用度等问题。因此，需要进行更多的研究以开发新的AChE抑制剂。

同时，与胆碱神经系统相关的其它病理学研究报道，肠胃运动由神经刺激进行调节，而乙酰胆碱能够改善胃运动。因此，有时会使用一种被称为新斯的明(neostigmine)的AChE抑制剂，用于治疗由术后肠梗阻增加导致的腹部膨胀或者由膀胱逼尿肌无力导致的排尿障碍。

此外，重症肌无力(myasthenia gravis)是一种自身免疫性神经肌肉疾病，其发生原因是位于突触后神经肌肉接合处的乙酰胆碱受体受到破坏，从而抑制了神经递质乙酰胆碱的刺激作用。针对这种病症，医学上采用乙酰胆碱酯酶抑制剂如溴吡斯的明(mestinon)或新斯的明进行治疗。溴吡斯的明是最常用的治疗重症肌无力的药物，其能抑制乙酰胆碱酯酶的水解活性，从而增加乙酰胆碱的浓度使得乙酰胆碱保留在肌肉细胞中的受体上。尽管该药物具有短时间内达到治疗效果的优点，但根据其剂量经常出现腹痛或腹泻的副作用。而且，目前开发的重症肌无力治疗用乙酰胆碱酯酶抑制剂，对于尼古丁型和毒蕈碱型乙酰胆碱受体的选择性不足，因此由于毒蕈碱受体的刺激导致产生副作用。此外，其吸收率非常低，由于仅能实现部分效果，因此其治疗范围狭窄。

除此之外，青光眼是一种眼部疾病，由于眼内压升高造成视神经损伤，导致进展性、不可逆性失明。在这种情况下，据报道乙酰胆碱酯酶抑制剂会促进水性液体的再吸收，从而降低眼内压。但需要特别注意的是，当使用目前开发的乙酰胆碱酯酶抑制剂治疗青光眼6个月以上时，可能会存在白内障的风险。