[发明专利]{4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}甲基氨基甲酸甲酯的制备方法以及为了将其用作药用活性成分的纯化方法

说明书

本发明涉及式(I)的{4，6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}甲基氨基甲酸甲酯的制备方法：

此外，本发明涉及用作药用活性成分的式(I)化合物的粗产物的纯化方法，其中为了纯化，分离作为中间体的{4，6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}甲基氨基甲酸甲酯-亚磺酰基二甲烷(1∶1)，即式(II)的化合物

或在该纯化过程中作为中间体产生所述化合物，所述化合物任选地以混合物形式存在。

式(I)的化合物起可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂作用，可用作预防和/或治疗心血管病症的试剂，比如例如用于治疗高血压和心力衰竭、稳定型心绞痛和不稳定型心绞痛、外周血管疾病或心血管病症、心律失常，用于治疗血栓栓塞病症和局部缺血，比如心肌梗死、中风、暂时性和缺血性发作、外周血流障碍，预防再狭窄，比如血栓溶解疗法、经皮腔内血管成形术(PTA)、经皮冠状动脉腔内血管成型术(PTCA)、旁路手术之后的再狭窄，和用于治疗动脉硬化、哮喘病症和泌尿生殖系统疾病，比如例如前列腺肥大、勃起功能障碍、女性性功能障碍、骨质疏松症、青光眼、肺动脉高压、胃轻瘫和失禁。

式(I)的化合物的制备及其纯化是原则上已知的。WO03/095451描述了按照下述路线制备式(I)的化合物。

在此，起初通过催化氢化裂解式(III)的2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-[(E)-苯基二氮烯基]嘧啶-4，6-二胺，并分离式(IV)的2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-4，5，6-嘧啶三胺三盐酸盐形式的三氨基化合物。然后，在溶剂吡啶中，使该三盐酸盐与式(V)的氯甲酸甲酯反应，得到式(VI)的4，6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基氨基甲酸甲酯。备选地，ChemMedChem 2009，4，853-865描述了分离作为三盐酸盐的三氨基化合物，然后通过用NaHCO₃水溶液振摇萃取得到HCl-游离碱，并在溶剂吡啶中，使游离碱与式(V)的氯甲酸甲酯反应，得到式(VI)的化合物。然后，在碱的存在下，式(VI)的化合物与式(VII)的碘代甲烷反应，得到式(I)的化合物的粗产物。根据WO03/095451的实施例8的试验规程和ChemMedChem 2009，4，853-865中类似的描述纯化式(I)的化合物的粗产物：在二氯甲烷/THF中研磨(ausrühren)粗产物，通过过滤进行二氯甲烷/THF研磨的产物的中间分离，用甲醇煮沸分离的固体，通过过滤进行用甲醇煮沸的固体的中间分离，将该固体溶解在活性碳存在下的二噁烷、二氯甲烷和甲醇的混合物中，经由硅藻土或舍拉特(Celite)过滤除去活性碳，浓缩滤液至干，用甲醇研磨浓缩的固体至干，通过过滤分离用甲醇研磨的固体和(在WO03/0945451的实施例8中或ChemMedChem 2009，4，853-865中没有描述，但客观需要)干燥。备选地，可以通过制备色谱(RP-HPLC)以较差产率纯化浓缩至干的式(I)的化合物的粗产物。

该合成和纯化具有一系列缺点，其非常不利于大规模工业实施。该论断特别适用于分离如式(IV)的三盐酸盐的三氨基化合物。加入盐酸需要耐酸的工业设备，该步骤的产率仅仅为令人不满意的，也即理论值的59.3％(参见例如，WO03/095451的实施例8A)。式(IV)的三氨基化合物或相应不含HCl的碱在溶剂吡啶中的反应的实施也是不利的。只能通过工业上不利的完全蒸发反应混合物分离式(VI)的化合物(参见例如，WO03/095451的实施例5)。在大规模中，这样的步骤通常导致相当大的问题，比如由于在大规模中显著更长久的热负荷引起的附着(Anbackung)或热分解问题。根据WO03/095451的实施例5的试验规程通过在乙醚中煮沸纯化式(VI)的产物也具有相当大的缺点。因为乙醚的高易燃性，该步骤只能通过增加工业开支来实现。