[发明专利]抗-IGF-IR抗体及其用途

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求保护2009年12月4日提交的美国临时申请顺序号61/266,681的权益，该申请通过引用以其整体结合到本文中。

技术领域

本公开内容总的来讲涉及有效的抗IGF-IR的中和单克隆抗体和使用所述抗体用于癌症治疗的方法。

发明背景

已经表明胰岛素样生长因子(IGF)信号转导系统在瘤形成中起重要作用。胰岛素受体(IR)属于IGF信号转导网络。IGF受体1型(IGF-IR)及其配体(IGFI和IGFII)在许多类型的实体恶性肿瘤和造血系统恶性肿瘤(hematopoietic malignancy)中过量表达，所述恶性肿瘤包括前列腺癌、乳腺癌、肝癌和结肠癌等。有大量的实验和临床证据表明，靶向IGF-IR是针对癌症的有前景的治疗策略。

减量调节IGF信号转导系统的策略包括降低配体生物利用度和抑制受体功能。可使用受体特异性抗体或小分子酪氨酸激酶抑制剂实现对IGF受体功能的抑制。合乎要求的IGF-IR特异性中和抗体不仅可抑制IGF-IR功能，而且还可阻断IGF-IR介导的信号转导途径。需要开发可抑制细胞表面IGF-IR并阻断IGF-IR配体与IGF-IR结合的IGF-IR特异性抗体，从而抑制配体诱导的受体磷酸化和下游信号转导。特别需要与IR无交叉反应性的IGF-IR特异性抗体。

发明概述

本发明提供与人胰岛素样生长因子1受体(亦称为人IGF受体1型)特异性结合的抗体及其结合片段。在一个实施方案中，本发明提供以下抗体：其与人IGF-IR胞外域结合，从而阻断IGF-I和IGF-II两者与IGF-IR结合并抑制导致癌细胞增殖和转移的IGF-I和IGF-II两者诱导的IGF-IR磷酸化和下游信号转导。根据本文提供的本发明描述，本发明的这些优势和其它优势以及本发明的其它特征将清楚明了。

在一个实施方案中，本发明提供包含选自以下氨基酸序列的分离抗体(H10)或其结合片段：H10 V_H (SEQ ID NO: 1)、H10 V_L (SEQ ID NO: 2)、H10 H3 (SEQ ID NO: 3)、H10 L3 (SEQ ID NO: 4)或其组合，其中所述抗体与IGF-IR的表位特异性结合。

本发明还包括包含本发明抗体的药物组合物、与抗体结合的表位及使用抗体治疗哺乳动物的癌症和检测哺乳动物的IGF-IR的方法。

另外，本发明提供编码本发明的抗体或其结合片段的分离核酸分子，其包含选自以下的核酸序列：H10 V_H DNA (SEQ ID NO: 5)、H10 V_L (SEQ ID NO: 6)、H10 H3 (SEQ ID NO: 7)、H10 L3 (SEQ ID NO: 8)或其组合，其中所述核酸分子任选呈载体的形式，其中所述核酸分子或载体任选包含在宿主细胞内，其中所述抗体或其结合片段与IGF-IR的表位特异性结合。本公开内容还提供含有核酸分子或多肽的药物组合物，以及使用核酸分子或多肽抑制哺乳动物的癌细胞生长和癌症转移的方法。

为了实现前述目标和相关目标，本发明包括下文充分描述和权利要求书中特别指出的特征。下面的描述和附图详细给出了本发明的某些说明性方面和实施方案。然而，这些仅说明了其中可应用本发明原理的各种方式的少数方式。当结合附图考虑时，根据本发明的下列详述，本发明的其它目的、优势和新的特征将变得清楚明了。

附图简述

图1图示了H10抗体各个区的氨基酸序列和编码这些氨基酸序列的核酸序列。按惯例从N端到C端(从图的左上方到右下方)给出氨基酸序列。HCDR1-3和LCDR1-3的序列加下划线。

图2是说明使小鼠单克隆抗体Fab m590人源化的示例性方法的图。H：人；m：小鼠。

图3图示了流式细胞术中乳腺癌MCF-7细胞中H10与细胞缔合的IGF-IR的结合。

序列简述

SEQ ID NO: 1是本发明H10抗体V_H区的氨基酸序列。

SEQ ID NO: 2是本发明H10抗体V_L区的氨基酸序列。

SEQ ID NO: 3是本发明H10抗体H3区(V_H区的CDR3)的氨基酸序列。

SEQ ID NO: 4是本发明H10抗体L3区(V_L区的CDR3)的氨基酸序列。

SEQ ID NO: 5是本发明H10抗体V_H区的核酸序列。