[发明专利]大环生长素释放肽受体激动剂的盐、溶剂合物和药物组合物及其使用方法

权利要求书

1.一种大环化合物的盐的溶剂合物，其具有以下结构：

其中HX选自由盐酸、氢溴酸、氢碘酸、碳酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、柠檬酸、丙酮酸、草酸、硬脂酸、抗坏血酸、乙醇酸、水杨酸、吡喃糖苷酸、α-羟酸、氨基酸、芳族酸和磺酸组成的组。

2.根据权利要求1所述的溶剂合物，其中HX是盐酸、琥珀酸、丙二酸或乙磺酸。

3.根据权利要求1所述的溶剂合物，其中所述溶剂合物为非晶形。

4.根据权利要求1所述的溶剂合物，其中所述溶剂合物为晶形。

5.根据权利要求1所述的溶剂合物，其中所述溶剂合物是乙醇合物、水合物或一水合物。

6.根据权利要求1所述的溶剂合物，其中所述溶剂合物是单盐酸盐一水合物、单盐酸盐二水合物或单盐酸盐单乙醇合物。

7.一种根据权利要求1所述的溶剂合物的多晶型物。

8.根据权利要求7所述的多晶型物，其中HX是盐酸。

9.根据权利要求7所述的多晶型物，其中X射线粉末衍射图与图9的一致。

10.根据权利要求7所述的多晶型物，其中X射线粉末衍射图含有以2θ度数为约7.9、9.3、15.9、17.9和23.9表示的特征峰。

11.根据权利要求7所述的多晶型物，其中X射线粉末衍射图含有以2θ度数为约7.7、7.9、9.3、11.4、11.5、13.3、14.5、15.9、16.2、16.8、17.2、17.6、17.9、19.7、21.6、22.3、22.6、23.2、23.9、24.8、25.3、26.2、26.6和26.9表示的特征峰。

12.一种用于制备根据权利要求7所述的多晶型物的方法，所述方法包括：

(a)将具有以下结构的大环化合物

溶于醇溶液中，形成溶液A；

(b)将酸HX加入溶液A中，形成酸化的溶液A，其中HX选自由盐酸、氢溴酸、氢碘酸、碳酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、柠檬酸、丙酮酸、草酸、硬脂酸、抗坏血酸、乙醇酸、水杨酸、吡喃糖苷酸、α-羟酸、氨基酸、芳族酸和磺酸组成的组；

(c)任选地冷却酸化的溶液A；

(d)从酸化的溶液A中分离沉淀的盐；

(e)将来自(d)的所沉淀的盐溶于醇与水的热混合物中，形成溶液B；

(f)冷却溶液B；

(g)从溶液B中分离沉淀的盐；

(h)将来自(g)的所沉淀的盐溶于酮溶剂与水的热混合物中，形成溶液C；

(i)将溶液C冷却到环境温度或环境温度以下；以及

(j)从溶液C中分离沉淀的盐。

13.根据权利要求12所述的方法，其中所述醇是乙醇。

14.根据权利要求12所述的方法，其中HX是盐酸。

15.根据权利要求12所述的方法，其中所述酮溶剂是甲基乙基酮(2-丁酮)。

16.根据权利要求12所述的方法，其中所述酮溶剂与水的热混合物是甲基乙基酮与水的1∶4比例的混合物。

17.一种药物组合物，其包含：

(a)根据权利要求1所述的溶剂合物；和

(b)药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。

18.根据权利要求17所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂是缓冲剂。

19.根据权利要求18所述的药物组合物，其中所述缓冲剂是乙酸盐缓冲液。

20.根据权利要求17所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂是张度剂。

21.根据权利要求20所述的药物组合物，其中所述张度剂是盐水、氯化钠或右旋糖。

22.根据权利要求17所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂包含缓冲剂和张度剂。