[发明专利]早产新生儿的治疗

说明书

本发明涉及对早产新生儿(pre-term neonate)的治疗，例如涉及减小或防止与早产有关的死亡和患病。

早产影响着5%～10%的发达国家人口和约25%的发展中国家人口¹。早产占新生儿死亡的大部分，并且占据了新生儿重症监护病房工作量的绝大部分。这意味着巨大的成本负担，在2006～2007年，一天的新生儿重症监护花费约1000英镑，在英国的总年度花费据估算为4.2亿英镑²。

在新生儿重症监护中最成功的措施之一是在出生后立即将合成的表面活性剂施用到早产儿的肺中。该措施减小了与早产有关的死亡率和患病率(综述见Soll³)。在动物研究中鉴定出了表面活性剂，在这些研究中发现，当新生儿进行其第一次呼吸时表面活性剂在降低肺部表面张力上起关键作用。在妊娠期的最后1/3表面活性剂在肺内的表达升高，并且，在包括人在内的多种物种中，这受到胎儿中的皮质类固醇的诱导。对表面活性剂的使用是如何可以将对出生准备生物学的理解转化为可行的且可获益的治疗措施的实例。

本发明涉及以下发现：编码对氧磷酶3(paraoxonase 3，PON3)和血清淀粉样蛋白A3(serum amyloid A like protein 3，SAA3)的转录本在正常哺乳动物妊娠末期的胎儿中上调，并且在使新生儿适应在出生时从母体环境分娩后所出现的变化中起重要作用。因此，对氧磷酶3(PON3)和/或血清淀粉样蛋白A3(SAA3)可用作减小或防止早产新生儿中的死亡和患病的治疗剂。

本发明的一方面提供治疗早产新生儿的方法，所述方法包括：

提高早产新生儿的对氧磷酶3(PON3)多肽的水平或活性。

本发明的另一方面提供治疗早产新生儿的方法，所述方法包括：

提高早产新生儿的血清淀粉样蛋白A3(SAA3)多肽的水平或活性。

早产新生儿是在正常妊娠期结束之前出生的婴儿。在人类中，通常认为在妊娠期少于37周(从对估计到期日的最佳临床估计中推算得到，其中估计到期日等于40周0天)时分娩的婴儿是早产的。

在一些实施方式中，早产新生儿可以是极早产新生儿，例如，在妊娠期少于32周时分娩的人类婴儿。

适于本文中所述治疗的早产新生儿可以是哺乳动物早产新生儿，优选为人类早产新生儿。

适于本文中所述治疗的早产新生儿可缺乏PON3。换言之，该早产新生儿的PON3水平或活性可低于足月新生儿的PON3水平或活性。在一些实施方式中，直接地通过测量分娩前或分娩后的PON3水平，或者间接地通过鉴定与PON3缺乏相关的一种或多种症状(例如与氧化应激有关的并发症)，可以在治疗前鉴定早产新生儿缺乏PON3。在另外一些实施方式中，可以在未鉴定早产新生儿缺乏PON3的情况下对其进行所述治疗。

适于本文中所述治疗的早产新生儿可缺乏SAA3。换言之，该早产新生儿的SAA3水平或活性可低于足月新生儿的SAA3水平或活性。在一些实施方式中，直接地通过测量分娩前或分娩后的SAA3水平，或者间接地通过鉴定与SAA3缺乏相关的一种或多种症状(例如与氧化应激有关的并发症)，可以在治疗前鉴定早产新生儿缺乏SAA3。在另外一些实施方式中，可以在未鉴定早产新生儿缺乏SAA3的情况下对其进行所述治疗。

鉴定具有患病和/或死亡风险的早产新生儿的方法可以包括：

确定从该新生儿获得的样品中的PON3和/或SAA3的水平或活性；

其中，与对照相比PON3和/或SAA3的水平或活性降低表明该早产新生儿具有患病和/或死亡风险。

使用标准技术(例如诸如ELISA等免疫测定)或者使用酶活测定，可以在从早产新生儿获得的样品(例如血液或血清样品)中确定PON3和/或SAA3的水平。

具有患病和/或死亡风险的早产新生儿相对于足月新生儿可具有升高的死亡和/或患病风险。对于被鉴定具有患病和/或死亡风险的早产新生儿，可以按本文所述进行治疗。

提高本文所述的早产新生儿的PON3多肽和/或SAA3多肽的水平或活性，可以降低死亡和/或患病的程度、严重性或风险。例如，本文所述的治疗可以防止或降低早产的医学并发症(例如，与氧化应激相关的并发症)的严重性或风险。