[发明专利]调释剂型的部分浸渍包衣

说明书

技术领域

本发明涉及一种剂型，其包括含有至少一种活性成分的片芯并具有至少一种部分围绕片芯的调释包衣。片芯优选地采用压缩芯形式，其中至少一种调释包衣利用浸渍技术设置在压缩芯外表面的一部分上。本发明还涉及制造该剂型的方法和利用该剂型进行治疗的方法。

背景技术

调释药物剂型一直用来优化药物递送并提高患者的顺从性，特别是通过减少患者一日必须服用的投药次数而提高患者的顺从性。在某些情况下，还期望剂型以不同速率或在不同时间递送一种以上的药物。理想地，调释剂型应能够进行调整，以使得释放速率和释放方式可与生理需求相匹配。因为药物治疗功效的起始和持续时间变化很大，它们的吸收、分布、代谢和消除也变化很大，所以通常期望以不同方式调节不同药物的释放，或者使药物的第一剂量立即从剂型中释放出来，而使相同或不同药物的第二剂量以受到调节的方式例如迟释、脉动、反复作用、控释、pH依赖、缓释、长效、延释或阻释方式释放。

剂型可以受控的速率递送药物的熟知的机制包括透过、扩散、溶蚀和渗透。设计出联用上述机制的剂型来实现对于特定活性成分尤其理想的释放方式，这往往是实用的。

调释剂型的重要目的在于为药物提供期望的血药浓度-时间（药动学、或PK）分布。从根本上说，药物的PK分布取决于药物吸收入血的速率、以及药物从血液中清除的速率。药物要被吸收到血液（循环系统）中，其必须首先溶解在胃肠液中。对于其在肠胃液中的溶出是药物吸收中的限速步骤的那些吸收相对迅速的药物，控制溶出（即，药物从剂型释放）的速率能让配药人员控制药物吸收到患者循环系统中的速率。期望的PK分布类型，以及相应地，期望的溶出或释放方式类型，取决于特定活性成分和所治疗的生理状况等因素。

一种特别理想的PK分布是通过能递送延迟释放溶出特性的剂型获得，其中，使该剂型与液体介质接触之后，例如在被患者摄入并与肠胃液接触之后，一个或多个剂量的药物从该剂型中的释放延迟预定的时间。在延迟期（“滞后时间”）之后，活性成分可以迅速释放（“延时的突释”），或者活性成分可以缓释（长效释放、延释或阻释）（“延迟释放然后缓释”）。例如，Jagotec的美国专利No.5,464,633公开了延迟释放剂型，该剂型由含有活性物质和聚合物的芯与完全包被芯的外层组成，其中外包衣层通过压制包衣工艺施加。

一种特别理想的类型的延迟释放PK分布是由“脉动”释放方式获得的，其中（例如）药物的第一剂量递送之后是延迟期（“滞后时间”），在此期间基本无药物从该剂型中释放出来，延迟期之后同一药物的后续剂量迅速释放或缓释。在一种特别理想的类型的脉动药物递送体系中，在剂型与液体介质接触后第一剂量基本上立即释放，并且延迟期大致对应于第一剂量的治疗浓度在血液中维持的时间。脉动递送体系对于药物连续释放不理想的应用特别有用。其例子为经肝脏首过代谢的药物、诱导生物耐受性（即治疗效果随着药物在作用部位的连续存在而降低）的药物，以及其功效受躯体机能的昼夜节律或疾病影响的药物。一种典型的脉动剂型设计包含位于外包衣或外壳内的药物第一剂量，而药物的后续剂量包含在底下的各分衣层或中心芯中。脉动剂型可以以pH依赖性或非pH依赖性方式递送活性成分。pH依赖型剂型通常通过加入pH依赖性聚合物（例如肠溶聚合物或反肠溶聚合物）来递送活性成分。

例如，Alza的PCT专利公开No.WO99/62496公开了一种剂型，该剂型包括包含在外包衣内的药物速释剂量，该外包衣施加在渗透剂型的半渗透包衣的表面上。Alza的美国专利No.4,857,330和4,801,461公开了包括药物外包衣的剂型，该药物外包衣围绕半渗透壁，而该半渗透壁围绕含有第二剂量药物的内部隔室并包括用于将剂型内部与外部使用环境连接的出口部件。这些剂型被设计用于使药物立即从外包衣中释放出来，接着是相对短暂的延迟期，延迟期之后药物从内部隔室缓释。

Pharmidea的美国专利No.4,865,849公开了一种依时间次序释放活性物质的片剂，其包括含有一部分活性物质的第一层、水溶性或水可胶凝的屏障层，和含有剩余部分的活性物质的第三层，其中屏障层和第三层位于不溶的低渗透性壳体中。该壳体可以通过各种方法如喷涂、压制或浸渍施加，或者可以将片剂的各部分插入到预先形成的壳体中。这些体系都存在组装包含多种不同组合物的多个单独隔室的复杂性和高成本问题。