[发明专利]用于肠和肌肉恢复的GLP‑2

说明书

概括而言，本发明涉及营养和健康的领域。具体而言，本发明提供了能够治疗、限制或预防肌肉萎缩的组合物。本发明的实施方案涉及包含GLP-2的组合物和刺激GLP-2在体内的分泌以治疗或预防肌肉萎缩的组合物。

在分解代谢状态中的肌肉萎缩是发病和致死的一个间接原因，这是由于生物体从所述分解代谢事件恢复的能力被严重损害。

因此，临床营养中的一个主要挑战是改善全身蛋白质平衡，和由此的骨骼肌中蛋白质平衡的改善，所述骨骼肌是体内蛋白质的主要贮库。然而，合成代谢分子诸如胰岛素、支链氨基酸或谷氨酰胺对于恶病质患者的肌肉如果有积极效果的话，也只是较小的效果。

最近显示，在年轻的饥饿/重新饲喂的大鼠中，骨骼肌依赖泛素-蛋白酶体的蛋白酶解对血浆胰岛素和氨基酸水平两者的增加的应答不足。该结论基于对肌肉蛋白酶解±蛋白酶解抑制剂(包括蛋白酶体抑制剂MG132)、泛素-蛋白酶体途径的几种组分的基因表达和骨骼肌中遍在蛋白化速率的体外测定(Kee,A.J.,等人,2003,Journal of Physiology 546:765-776)。

如果发生肌肉质量的减少，则该状况通常被称为“肌肉萎缩”。肌肉萎缩特点为肌肉质量的部分损失。所述肌肉萎缩与减少蛋白质合成或增加蛋白质降解或与这二者相关。肌肉萎缩常常造成生活质量受损。日常工作变得越来越难以完成，且突然的乏力可能引起意外事故。罹患肌肉萎缩的个体常常为老年个体和/或罹患具有肌肉质量缩小的后果的疾病的个体。

功能电刺激或简单的锻炼为对抗肌肉萎缩的通常措施。然而，根据待治疗个体的整体状况，这些方法可能不总是适用。

因此期望得到能够治疗或预防肌肉萎缩且还可以用于不能增加体力活动的个体的组合物。

所以，本发明的目的是改善本领域的状态，并提供用于治疗或预防肌肉萎缩的可摄取组合物。

本发明人通过独立权利要求的主题实现该目的。从属权利要求进一步显示本发明。

发明人已经进行了体内试验来研究在饥饿/重新饲喂模型中施用GLP-2对年轻的大鼠中蛋白质代谢的作用。

已发现在年轻的大鼠中饥饿诱导的小肠萎缩与组织蛋白酶和蛋白酶体活性增加有关。GLP-2-诱导的小肠质量的增加与空肠和回肠二者中降低的组织蛋白酶活性相关，而蛋白酶体的肽酶活性没有改变。用GLP-2处置饥饿的大鼠(i)减少了小肠萎缩，(ii)防止了一些组织蛋白酶的活性增加和(iii)限制了空肠的绒毛高度和隐窝深度的降低。

最后，当禁食的大鼠重新饲喂达6小时或24小时时，施用GLP-2确实加速了小肠和骨骼肌质量的恢复。

在本发明中当大鼠接受GLP-2时，由饥饿诱导的小肠的萎缩降低16%。GLP-2处置的大鼠在重新饲喂24小时之后小肠完全恢复，而未处置的动物仍有26%的萎缩。

重要地是，骨骼肌质量恢复与小肠的恢复相似，且在GLP-2处置的大鼠中骨骼肌质量加速恢复。骨骼肌似乎不具有GLP-2受体。因此，所有这些观测数据证明对小肠质量的控制对于骨骼肌质量具有有益的影响。

此外，对内脏质量的控制对于肌肉质量有影响。发明人现在相信肠的和肝的蛋白质质量这两者高度不稳定且通过溶酶体途径快速下降，所以控制肝的质量与控制小肠质量一样对肌肉质量有影响。

据发明人所知，这是首个证明以下结果的研究：例如在分解代谢状况(诸如禁食)之后的恢复期期间，控制小肠质量对于骨骼肌质量具有有益的影响。

这些发现可应用于需要加速小肠和/或骨骼肌恢复的所有的状况，例如应用于临床情形中。

本发明还显示在营养的合成代谢作用中有优先:肠的恢复总是先于肌肉质量的恢复。

因此，本发明涉及支持肠的恢复的用于治疗或预防肌肉萎缩的组合物。

还涉及支持肠的恢复的组合物在制备治疗或预防肌肉萎缩的组合物中应用。

支持肠的恢复的组合物为本领域技术人员所知。

例如，支持肠质量的恢复的组合物可以是包含肠道营养因子的组合物。肠道营养因子为本领域技术人员所知，且例如包括生长激素(GH)和/或血管活性肠肽(VIP)。

此外，支持肠质量的恢复的组合物可以是包含的胰高血糖素样肽2(GLP-2)的组合物和/或刺激GLP-2在体内分泌的组合物。

所以，本发明涉及用于治疗或预防肌肉萎缩的包含胰高血糖素样肽2(GLP-2)的组合物。

本发明还涉及胰高血糖素样肽2(GLP-2)在制备用于治疗或预防肌肉萎缩的组合物中的应用。