[发明专利]便携式凝血监测装置和评定凝血反应的方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请涉及并且要求于2009年12月18日提交的美国临时申请序列号61/287.780的优先权，其披露内容以其全文清楚地结合在此。

发明领域

本发明涉及一种装置、以及允许迅速评定凝血反应的方法。更具体地，本发明涉及提供关于凝血反应的广泛并且复杂的信息的这样一种装置和方法，其中凝血反应包括血小板功能和纤维蛋白聚合，用来允许选择适当的治疗方案，特别是用于创伤诱导的凝血紊乱，而且还用于诊断遗传性或获得性凝血异常，如血管性血友病或血友病。

发明背景

身体防止失血的过程被称为凝血。凝血涉及阻止来自损伤的组织、血管或器官的进一步失血的血块（血栓）的形成。这是一个复杂的过程，其中包括称为血小板的细胞的细胞系统和基于多种蛋白质（称为凝血因子）的作用的第二系统，其中血小板在血液中循环并且用于在损伤的血管上形成血小板栓子，这些蛋白质共同作用以产生纤维蛋白凝块。这两个系统共同作用以形成凝块，并且任一系统的失调会产生引起太多或太少凝血的失调。

血小板提供三个主要功能：(1)粘附到损伤的血管（称为血小板粘附现象），(2)附着到其他血小板上以增大正在形成的栓子（称为血小板聚集现象），以及(3)为凝血级联过程（在血小板表面的分子大大加速若干关键反应）提供支持。

当发生血管破损时，暴露了通常不与血流直接接触的物质。这些物质（主要是胶原和附着的多聚体的冯维勒布兰德氏因子）允许血小板粘附到破坏的表面上。一旦血小板粘附到表面上，它释放出化学物质，这些化学物质将另外的血小板吸引到损伤区域，称为血小板聚集。这两个过程是停止出血的第一反应。基于蛋白质的系统（凝血级联）用于稳定化已经形成的栓子并且进一步封闭伤口。

部分地，通过在血小板外部上的组分之一提供了血小板到凝血级联的支持作用，这些组分称为磷脂，对于在凝血级联中的很多反应是需要的。级联的目标是形成纤维蛋白，它将在血小板聚集物内形成网格来稳定凝块。所有这些因子都具有非活性形式和活性形式。一旦被活化，这些因子将用于依次活化下一因子，直至形成纤维蛋白。凝血级联发生在具有血小板聚集物的血管中的破损位置。纤维蛋白形成一种网格，与血小板共同堵塞血管壁中的破损。然后通过交联凝块的另外的因子进一步稳定纤维蛋白网格（更像形成增强的纤维蛋白丝的复杂网络）。

在创伤诱导性出血的情况下，重要的是非常迅速地了解具体个体的凝血反应，以便施用适当的疗法来治疗出血并且确保适当地处理创伤。在延长的不可压迫性出血中，初级（粘附性冯维勒布兰德氏因子相互作用）和次级（纤维蛋白聚合物组织和聚合，整联蛋白功能）血小板功能缺陷两者都被认为是特别重要的成因。可以是由于不同的因素导致在创伤病人中的止血失调的发展以及相关的在出血性休克和其他休克状态中的进展，并且因此需要不同的疗法。

目前，血栓弹力图（TEG）是公认的用于测试全血凝固效率的临床标准。为了本披露的目的，应当注意的是，“全血”表示具有一种或多种物质的全血的混合物、含有一种或多种全血组分的全血的一部分、与一种或多种非血液物质混合的全血的一部分、或纯化的血液组分（例如血小板或血清）、复原血液制剂、改性的血样、或血液代用品。

TEG系统是德国在1948年首先开发的，并且从那以后已经逐渐改进。然而，其操作原理仍然相同。

传统的TEG需要较大的血液样品，即在一个小杯中大约0.36ml。将一个销针插入血液，并且按正弦振动以低频率旋转通过一个小角度。通过随时间的旋转，该装置测量运动偶联。它并不测量血小板粘附，只测量纤维蛋白聚合，并且并不允许通过剪切力来机械活化凝血反应。因此从TEG分析获得的信息远远不及我们目前对凝血反应的理解，并且需要过多的时间量，这会导致施用对创伤的不适当的治疗，致使病人的不利结果，甚至可能死亡。

通常被称为PFA-100的另一种装置试图通过迫使血流穿过通往在其中具有开孔的过滤器的一个狭窄通道来模拟血管。该装置测量开孔到阻塞的时间，并且基本上指示了导致阻塞的血小板功能反应。开孔的关闭时间间接提供了由于血小板反应所致的凝血的指示。使用这样的装置（如TEG和PFA-100）需要加强的实验室培训和维护，并且它们在本领域并不容易使用。