[发明专利]具有外来体和皮质类固醇的组合制剂

说明书

发明领域

本发明涉及与皮质类固醇和外来体一起用于联合治疗的药物组合物。用该联合治疗可以治疗疾病例如骨关节炎、关节炎和/或退行性脊柱疾病，其中优选地所述治疗是局部进行的。

技术背景

在德国，骨关节炎(Arthrose)描述的是超出年龄应有程度的“关节磨损”。它伴随有受影响关节中的软骨缺损，由此产生疼痛和功能衰退。负荷过量、先天性或创伤引起的原因例如关节错位，或者由于骨疾病例如骨质疏松症引起的骨变形被看做是原因。它还可以导致其他疾病例如骨炎症发生或伴随有过度负载引起的渗出。

原则上，所有关节都可能受骨关节炎变化影响。在德国，该疾病通常定位于膝关节。骨关节炎是普通医院事务中最经常的咨询原因。西方国家中大约10%的居民罹患骨关节炎。如果此外算上小椎骨关节炎和退行性椎间盘疾病的话，那么受影响人口甚至为大约15%-20%。骨关节炎发病的危险随着增长的年龄而增加。大约三分之二的超过65岁的人患有该疾病，然而并非所有受影响的人都遭受其症状。

对于骨关节炎的治疗，已经知道几种治疗方式。保守(例如药物的)疗法和外科干预直至用假肢代替完整的关节均属于此。为了避免这样的大规模和不可逆的干预，原则上更希望有效的药物治疗，以便尽可能地拖延完全关节代替的时间点。

然而，许多药物治疗也具有缺点。一方面，这是由于药物本身的副作用，但是也由于其效果部分地也只是有限提供的。

用于治疗骨关节炎和类风湿性关节炎的常用药物物质是可的松(也是局部应用的)和相关的皮质类固醇。这在类风湿性关节炎情况下是全身性地而在骨关节炎的情况下是局部地作为注射剂在受影响的关节中施用。然而，在此，无论是在骨关节炎的情况下还是类风湿性关节炎的情况下，皮质类固醇施用的阳性效果在仅一周后就明显地降低。这根据随机研究和临床经验从临床上得到确证。在类风湿性关节炎的情况下，尝试通过连续施用可的松使全身效果水平处于高水平，然而，由于副作用的加强和在持久施用的情况下治疗效果的降低，这是非常成问题的。

外来体是小的、由脂质膜包围起来的囊泡，其发现于例如人体的细胞外空间。它们通过从细胞质膜分离而从细胞形成和分泌。通常，这些外来体也包含蛋白质，它们从其来源细胞接收这些蛋白质。用于获得和施用外来体的方法例如描述于专利申请WO 2006/007529A2中。在体外诱导预防或治疗有效的蛋白质例如IL-1 Ra的情况下，通过在合适的容器例如注射器中培养血液样品来形成外来体。因此例如Orthokin包含外来体。可以通过添加促进外来体形成的添加剂来增加外来体的形成。可以例如通过在高的离心加速度下离心来增加外来体的浓度。在治疗类风湿性关节炎中使用外来体是本身已知的。

可以用于治疗骨关节炎的另一种药物是内源的蛋白质IL-1 Ra或其具有相似活性的亚型(isoform)或片段。如白介素-1(IL-1)那样，白介素-1受体拮抗剂(IL-1 Ra)与细胞表面上同样的受体结合，但在那里不触发通常由于IL-1结合所引起的信号级联。通过与IL-1-受体结合，IL-1 Ra阻断了IL-1的结合并且如此阻止了信号转导并因此阻止IL-1对靶细胞的促炎效果。

用其中富集IL-1 Ra的内源血清治疗患者是现有技术中已知的。如此使用的IL-1 Ra也叫做Orthokin。与此相反，与安慰剂处理相比，一种重组的IL-1 Ra片段，阿那白滞素(Anakinra)，在治疗骨关节炎中不显示丝毫的效果。阿那白滞素是人白介素-1受体拮抗剂的缩短至氨基酸26-177并在末端L-甲硫氨酰化的亚型并且具有153个氨基酸的序列长度。该制备例如用重组方法通过大肠杆菌(Escherichia coli)菌株来进行。

鉴于现有技术，产生了这样的任务，即提供骨关节炎的药物治疗，其具有更好的效力，和特别是具有良好的长时效力。此外，优选地，所述治疗应当在关节炎，特别是类风湿性关节炎的情况下具有良好的效力，优选地长时效力。

发明概述