[发明专利]碘放射性标记方法

说明书

发明领域

本发明提供用放射性碘来标记目的生物学靶向分子(BTM)的新方法。亦提供用所述方法制备的新型放射性碘标记的BTM，以及包含所述放射性碘标记的BTM的放射性药物组合物。本发明亦提供可用于所述方法的放射性碘标记的中间体，以及用所述放射性碘标记的BTM在体内成像的方法。

发明背景

已知将放射性卤素并入有机分子的方法[Bolton, J.Lab.Comp.Radiopharm., 45, 485-528 (2002)]。对于¹²³I-标记的放射性药物的情况，Eersels等[J.Lab.Comp.Radiopharm., 48, 241-257 (2005)]比较了4种主要的合成途径：

(i) 氧化性放射性碘标记；

(ii) 亲核性同位素交换；

(iii) 亲核性非-同位素交换；

(iv) 亲电子标记。

途径(iv)通常涉及使用有机金属前体，例如三烷基锡、三烷基甲硅烷基或有机汞或有机铊衍生物。其中，认为放射性碘去锡化(radioiododestannylation)途径成为优选的亲电子标记方法，因为在室温下有区域专一性的放射性碘标记的可能性。然而，Eersels等推断没有总体优选的放射性碘标记方法，因为该选择依赖于待放射性碘化的化合物的性质。

Ali等[Synthesis, 423-445 (1996)]综述了有机锡中间体在放射性药物合成中的用途。Kabalka等大量发表了关于利用有机硼烷前体以允许放射性同位素和放射性卤素标记[参见例如J.Lab.Comp.Radiopharm., 50, 446-447和888-894 (2007)]。

点击化学(click chemistry)是正在发展中的生物技术研究领域[“Click Chemistry for Biotechnology and Materials Science”, J.Lahann (Ed), Wily, (2009)]。Hein等报道了1-碘代炔(1-iodoalkyne)与叠氮化物经受如下的点击环化反应[Ang.Chem.Int.Ed.Engl., 48, 8018-8021 (2009)]:

Hein关注于内部的炔烃(即R不是H)，在但未叙述放射化学。

Nwe等[Cancer Biother.Radiopharm., 24(3), 289-302 (2009)]综述了“点击化学”在生物医学研究(包括放射化学)中的应用。如其中所指出，主要兴趣一直在PET放射性同位素¹⁸F (其次为¹¹C)，加上适于SPECT成像的射电金属例如^99mTc或¹¹¹In的“点击螯合(click to chelate)”方法。Glaser和Robins综述了点击化学在PET放射化学标记反应中的用途，集中于放射性同位素¹⁸F和¹¹C [J.Lab.Comp.Radiopharm., 52, 407-414 (2009)]。

Li等[Bioconj.Chem., 18(6), 1987-1994 (2007)]和Hausner等[J.Med.Chem., 51(19), 5901-5904 (2008)]报道了¹⁸F点击-标记靶向肽，得到并入了¹⁸F-氟烷基-取代的三唑的产物。

WO 2006/067376公开了用于标记载体的方法，所述方法包括在Cu(I)催化剂存在下，将式(I)化合物与式(II)化合物反应：

或

式(III)化合物与式(IV)化合物反应，以分别得到式(V)或(VI)缀合物：

其中：

L1、L2、L3和L4各自为接头基团；

R*为包含放射性核的报告部分；