[发明专利]N-杂环卡宾的金属络合物

说明书

本发明在由授予号NIH R15 CA 96739-01和授予号NSF CHE-0116041支持的研究过程中产生。美国政府可对本文的一项或多项发明具有某些权利。

相关申请数据

本申请要求2009年10月12日提交的美国临时专利申请号61/250,795，题为“Metal Complexes of N-Heterocyclic Carbenes(N-杂环卡宾的金属络合物)”的优先权，其内容通过引用完全结合到本文中。

发明领域

本发明一般涉及N-杂环卡宾的金属络合物，其中含有一种或多种另外的活性部分和/或基团。在一个实施方案中，本发明涉及N-杂环卡宾的金属络合物，其含有抗真菌和/或抗微生物部分和/或基团，该部分和/或基团组合一种或多种选自以下的另外的活性部分和/或基团：选自氟喹诺酮化合物或其衍生物；类固醇或其衍生物；抗炎化合物或其衍生物；抗真菌化合物或其衍生物；抗细菌化合物或其衍生物；拮抗剂化合物或其衍生物；H₂受体化合物或其衍生物；化疗化合物或其衍生物；肿瘤抑制化合物或其衍生物；或者C₁-C₁₆烷基杂原子基团，其中杂原子选自S、O或N。在另一个实施方案中，本发明涉及N-杂环卡宾的金属络合物，其含有抗真菌和/或抗微生物部分和/或基团，该部分和/或基团组合两种或多种选自以下的另外的活性部分和/或基团：氟喹诺酮化合物或其衍生物；类固醇或其衍生物；抗炎化合物或其衍生物；抗真菌化合物或其衍生物；抗细菌化合物或其衍生物；拮抗剂化合物或其衍生物；H₂受体化合物或其衍生物；化疗化合物或其衍生物；肿瘤抑制化合物或其衍生物；或者C₁-C₁₆烷基杂原子基团，其中杂原子选自S、O或N。

发明背景

银因为其抗微生物性质而得到长期使用。这种用法先于其机制的科学或医学理解。例如，古代希腊人和罗马人用银币维持水的纯度。今天银仍由NASA在其宇宙飞船上用于相同目的。在1800年之前用硝酸银治疗多种疾病。今天仍将1％硝酸银溶液广泛用于分娩后的婴儿以预防淋病性眼炎。至少从19世纪后期以来，已应用多种不同形式的银以治疗和预防多种类型的细菌相关性病痛。

其它治疗，比如将银箔施于术后伤口以预防感染作为医疗实践在进入20世纪80年代的欧洲还存在，并且硝酸银仍用作局部抗微生物剂。在20世纪60年代研制出非常成功的烧伤治疗银络合物，磺胺嘧啶银，在下式1中显示。商业上称为Silvadene(烧伤宁)霜(1％)该络合物依然是预防二和三度烧伤感染最有效的治疗之一。磺胺嘧啶银已显示具有良好的抗多种革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌的抗微生物性质。据信银在浅表伤口区域的缓慢释放是造成愈合过程的原因。对手术创伤大鼠的研究已显示硝酸银和磺胺嘧啶银两者帮助愈合过程的有效性。虽然通过使用这些常见的银抗微生物剂，减轻伤口的炎症和肉芽发生，但不了解这些现象的全部机制。

近期研制的银涂层技术已产生称为Acticoat的烧伤创面敷料。这种敷料的目的是在避免粘连于伤口的同时提供抗感染的屏障。一些临床试验也已证实，与用硝酸银处理的常规伤口敷料大不相同，该敷料容易除去。Acticoat已显示抗细菌功能的增加，超过硝酸银和磺胺嘧啶银。Acticoat由纳米结晶银颗粒组成。很少出现对硝酸银和磺胺嘧啶银两者耐药但对纳米结晶银不耐药的抗生素耐药菌株。纳米结晶银更广的活性范围显然是因为释放银阳离子和不带电的银物质两者。因为病原体的抗生素耐药菌株不断出现，所以需要新的抗生素。

金属化合物在其它治疗应用中也已发挥显著作用。金属有用性的一个实例可见于放射性药物领域。众所周知放疗破坏肿瘤细胞的用途，但在治疗后肿瘤可再发。肿瘤内的低氧细胞对X射线辐射的耐受性是其它肿瘤细胞的2.5-3倍。因为这种原因，这些细胞更可能在放疗或化疗后存活，导致肿瘤再发。将放射性核素靶向低氧细胞将用作使它们显像的方法。

γ-射线发射体比如⁹⁹Tc的络合物作为显像剂非常有用，并且治疗放射性药物如⁸⁹Sr、¹⁵³Sm、¹⁸⁶Re和¹⁶⁶Ho在治疗骨肿瘤时很重要。bRh-105发出319keV(19％)的γ射线，这将允许体内示踪和剂量学计算。通过使用整个周期表可驾驭许多更大放射性的核以构建诊断剂或治疗剂。