[发明专利]用于制备取代的1-O-酰基-2-脱氧-2-氟-4-硫代-β-D-阿拉伯呋喃糖的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于制备1-O-酰基-2-脱氧-2-氟-4-硫代-β-D-阿拉伯呋喃糖的方法及其中间体。

背景技术

关于抗病毒和抗肿瘤活性，4’-硫代核苷类是有吸引力的化合物。例如，1-(2-脱氧-2-氟-4-硫代-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶(4’-硫代-FAC)被证实具有优异的体外和体内抗肿瘤活性[Y.Yoshimura et al；J.Org.Chem.1997，62，3140-3152；S.Miura et al，Cancer Lett.1998，129，103-110；S.Miura et al，Cancer Lett.1999，144，177-182；Y.Yoshimura et al，Bioorg.Med.Chem.2000，8，1545-1558；D.A.Zajchowski et al，Int.J.Cancer 2005，114，1002-1009]。

本发明尤其涉及一种用于制备式I的化合物的新方法，

其中

R₁表示-C(O)-C₁-C₆-烷基或-C(O)-芳基；以及

R₂表示C₁-C₆-烷基、C₁-C₄-全氟烷基或芳基。

通式I的化合物在制备4’-硫代核苷类中是关键的中间体。

1-(2-脱氧-2-氟-4-硫代-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶(4’-硫代-FAC)：

考虑到化合物II，对1-(2-脱氧-2-氟-4-硫代-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶(4’-硫代-FAC)的制备特别感兴趣：

其中在下文中，该异头乙酸酯(anomeric acetate)的α-非对映体被称为IIα，而IIβ用于β-异构体。

这种化合物及其制备首次被描述在WO 97/73993、WO 97/038001以及与其相关的文献[Y.Yoshimura et al，J.Org.Chem.1999，64，7912-7920；Y.Yoshimura et al，Nucleosides Nucleotides 1999，18，815-820；Y.Yoshimura et al，Nucleic Acids Symposium Series 1998，39，11-12；Y.Yoshimura et al，Tetrahedron Lett.1999，40，1937-1940]中。

在此上下文中，描述了对于式III的化合物的制备路线，

其中

R₃和R₄表示烷基、硅烷基或酰基，以及

R₅表示酰基。

(方案1)。

[方案1]

方案1中的起始物料是商业上可获得的1，2∶5，6-二-O-异亚丙基-α-D-异呋喃糖(A1)，对于它的部分可以从D-葡萄糖开始在四个步骤中获得[D.C.Baker et al，Carbohydr.Res.1972，24，192-197]。因此，化合物II可以在以1，2∶5，6-二-O-异亚丙基-α-D-异呋喃糖开始的总共14个化学步骤或以D-葡萄糖开始的18个化学步骤中获得。这里，化合物II作为由IIα和IIβ构成的端基异构混合物获得。该文献没有关于比率IIα/IIβ的任何陈述[Y.Yoshimura et al，J.Org.Chem.1999，64，7912-7920]。由申请人进行了实验室实验用于以A14开始类似于该文献程序来制备II，获得1∶1至3∶2的IIα/IIβ混合物。

从现有技术已知的用于制备化合物II的方法的缺点是需要大量的化学步骤，这使得该方法在工业规模上的实施显著更加困难。此外，尤其是当在工业规模上进行合成时，存在以下困难和问题：

·该方法包括至少5个制备色谱分离(prep-HPLC)。

·中间体A6、A7、A9、A12不稳定。

·在阶段A2、A3、A4、A8、A9、A11、A12中各种粘性液体的处理困难。

·化合物A6在甲醇中仅极慢地溶解。在甲醇钠(NaOMe)存在下，甲磺酸酯基团被化合物A7中的甲氧基亲核取代作为副反应发生。尤其当该反应在相对较大规模上进行时发生副产物的形成。