[发明专利]用于COPD的气雾剂制剂

说明书

发明领域

本发明涉及包含格隆氯铵（glycopyrronium chloride）的气雾剂药物溶液制剂，其预定用于加压定量吸入器。本发明还涉及这种制剂在预防和治疗包括COPD的呼吸性疾病（respiratory disorder）中的应用。

发明背景

格隆溴铵(也称作glycopyrrolate)是用于减少与给予一些麻醉药相关的唾液分泌并且用作消化性溃疡病的辅助疗法的毒蕈碱M3抗胆碱能药。还报道它可有效治疗哮喘症状(Hansel等人,Chest 2005;128:1974-1979)。

WO 2005/107873涉及格隆溴铵在治疗儿童哮喘中的应用。

WO 01/76575公开了用于格隆溴铵肺部递送的控释制剂。该制剂预定用于呼吸性疾病，特别是慢性阻塞性肺疾病(COPD)。本申请集中于适合于通过干粉吸入器(DPI)递送的干粉制剂。

作为葡萄糖吡咯（glycopyrronium）的溴化物抗衡离子的可能的可替代选择，已经举出了其他的抗衡离子(特别包括氯离子)。WO2006/100453提出了碘化物、乙酸盐和硫酸盐作为格隆溴铵的可替代选择的应用，原因在于与后者相关的研磨困难。

直到本说明书公开的内容为止，尚未公布格隆氯铵在临床上有效或能够以适合于对具有呼吸性疾病的患者给药的方式配制的证据。发明人已经观察到，格隆氯铵在药物制剂方面具有超过格隆溴铵的几个优点。特别地，格隆氯铵具有优于格隆溴铵的溶解度特性且还发现具有与其他活性成分尤其是与福莫特罗的更好的相容性。

期望提供临床有用的气雾剂产品，其为溶液形式，可在延长产品使用期限内递送有效和一致剂量的目前得到证实的治疗有益的格隆氯铵，且理想地不需要在专门温度或适度条件下贮存。

发明内容

本发明提供了药物组合物，其包含溶于HFA推进剂、任选共溶剂的格隆氯铵和足以稳定格隆氯铵的量的酸。还可以包括另外的药物活性成分。

在本发明的另一个方面中，提供了加压定量吸入器或适合于气雾剂递送的其他容器，其包含本发明的药物组合物。

在本发明的另一个方面中，提供了如本文所述的药物组合物在治疗性治疗或姑息性治疗（palliative treatment）或预防呼吸性疾病例如COPD中的应用。

发明详述

制备格隆氯铵在HFA推进剂与作为共溶剂的乙醇中的溶液制剂，和在不同温度和湿度条件下贮存3个月后检查稳定性。将一批贮存在最佳条件下(冷藏)；另一批贮存在高温和高湿度的加速降解条件下。尽管冷藏批次在3个月期限内保持稳定，但是另一批在该时间范围内显著降解。

这是首次尝试配制气雾剂溶液形式的格隆氯铵。格隆氯铵溶于推进剂和共溶剂的这种简单的气雾剂溶液制剂未能满足实际应用的要求，即它应在无冷藏的情况下能够由人携带并且仍然递送一致剂量的活性成分。

发明人能够通过在制剂中包含具体量的无机酸克服这些稳定性问题。特别地，发现包含0.05-0.4μg/μl、优选0.1-0.3μg/μl、更优选0.19-0.25μg/μl、任选0.21-0.23μg/μl溶液的用量的1M盐酸(HCl)足以消除格隆氯铵在非最佳贮存的延长期限内降解，由此确保每次启动（actuation）包含所述溶液制剂的pMDI的一致剂量的格隆氯铵。

格隆氯铵、化学上定义为3-[(环戊基羟基苯基乙酰基)氧基]-1,1-二甲基吡咯烷鎓氯化物，具有两个手性中心，相当于具有构型(3R,2'R)-、(3S,2'R)-、(3R,2'S)-和(3S,2'S)-的4种潜在不同的立体异构体。任意这些纯的对映体或非对映异构体或任意其组合形式的格隆氯铵可以用于实施本发明。在本发明的一个实施方案中，优选(3S,2'R),(3R,2'S)-3-[(环戊基羟基苯基乙酰基)氧基]-1,1-二甲基吡咯烷鎓（pyrrolidinium）氯化物外消旋混合物。格隆氯铵在制剂中的存在量为0.005-0.83%(w/w)、优选0.010-0.13%(w/w)、更优选0.015-0.04%(w/w)，其中%(w/w)指按重量计的成分用量，表示为相对于组合物总重的百分比。

格隆氯铵可以使用任意适合的合成技术制备，例如ChiesiFarmaceutici SpA提交的共同悬而未决的申请中所述的合成技术。