[发明专利]用于缓释活性化合物的降解性可摘式植入物

说明书

发明领域

本发明涉及可植入的贮库聚合物装置，该装置易于引入皮下空间、需要时易于摘除、药物递送功能完成后易于降解。可以掺入一种或多种药物。该装置引入某种程度的灵活性，其中可针对药物个别调整药物载量和所选择用于基质的聚合物特性，以满足患者的特定需求。

发明背景

本领域已知可植入药物递送装置。通过外科手术将该装置植入人或兽医患者体内，药物以有效方式释放。所述可植入药物递送系统在长时间以持续速率递送药物方面特别有用。此类药物递送植入物实例包括：Norplant^®、Lupron Depot^®和Gliadel Wafer^®。

在本领域已知的可植入药物递送系统中，将活性成份包埋入呈圆筒形的基质材料中，所述圆筒形尺寸足够小以便经由空心针植入皮下。与所述递送系统有关的缺点是在植入和递送药物之间存在时间滞后，因为必须使体液渗透植入物并开始分解聚合物基质。这通常亦会导致药物释放特征不规则。

此外，尚未设计过同时递送两种或更多种药物的此类系统。如果使其成为可能，那么可植入药物递送系统的效用将会得到大幅度提升。当治疗包括可以以更广泛、协同或更好的方式一起发挥作用的两种或更多种活性物质时，通常疾病状态得到更有效的控制。这种情况的实例可以是在治疗或预防感染时，其中从单贮库系统中释放两种不同类别的抗生素。每种抗生素的活性靶向不同细菌菌株，以该方式提供更广谱的抗菌治疗。效用的另一实例是止痛药物的递送。止痛药物的缓释可使患者长时间处于无痛状态，这对口服治疗药物固有的血浆波峰波谷浓度有了显著的改进。然而，缓释具有各自作用机制的多种止痛药物能显著提高对疼痛的管理。

可在治疗传染性疾病方面发现多药物贮库的更有说服力的实例，所述传染病例如HIV (人类免疫缺陷病毒)和HBV (乙型肝炎病毒)。HIV标准疗法需要至少三种药物的“鸡尾酒”。HIV的缓释疗法可显著有助于治疗顺应性(减少药丸负荷)，并且降低发生对治疗活性物的耐受性的风险。如果可植入缓释制剂包含鸡尾酒药物的所有组分，而不是只含一种缓释药物其它药物仍然作为口服治疗，那么将会进一步提高此种疗法的价值。从此种疗法类型中受益的其它传染性疾病为疟疾、流行性感冒、TB、丙型肝炎。多药物贮库也可用于暴露前环境中的高危人群，例如，HIV感染的暴露前预防。

将两种活性物质的配制去偶联成各自的过程可大大改进稳定性，增加各自的药物载量，并引入组成上的灵活性，其中可视患者状态将一种药物配制为较快或较慢地释放，或增加或降低一种药物的剂量。

摘除植入后的缓释装置的能力是重要的，因为在缓释应用中所用的许多药物是强效的，可引起严重甚至威胁生命的反应。即使如US 2001/0026804所述将微粒或药丸压缩成一个单位，也不能保证所述装置能被摘除，因为一旦该装置接触生理学介质，药丸或微粒就会马上彼此分离而导致其不能完全被摘除。

US2004/0082937阐述用于控制释放激素的可植入装置。该装置包含具多种贮库的基底，每个贮库各含有可电控制的释放系统。US2006/0269475阐述具有预定微-加工成特殊形式的聚合物多层结构，该结构包含预定贮库和含有药物的通道。聚合物多层结构可生物降解，但是其具有长于递送的治疗持续时间的寿命。聚合物结构的几何形状控制治疗的递送，在治疗递送期间持续存在。在于高温下融合到一起的各层中制备所述装置，这可造成贮库形状的严重变形，导致该装置中的药物总载量或药物释放速率的显著变化。此外，该装置的空隙或通道装载的药物容量有限。

附图简述

图1

聚二氧杂环己酮挤出的和激光加工管。孔径为50微米，孔的行数为40，每行60个孔。共2400个孔。管总长为30mm，有孔的管总长为20mm。管的内径是3mm。

图2

电纺(electrospin)聚二氧杂环己酮管的横切面。壁厚是500微米。内径为2mm。

图3

电纺聚二氧杂环己酮管的表面。纤维随机定向，由纤维网络形成的孔尺寸介于1-20微米之间。

图4