[发明专利]用于癌症干细胞中的人体肝脏醛脱氢酶进行体内成像的醛类化合物

说明书

技术领域

本发明可用于寻求用作醛脱氢酶的底物的研究，该底物具有使人体肝脏醛脱氢酶(ALDH)在体内成像的特点。该被检测的化合物为碘化或氟化的醛类化合物。

背景技术

在世界范围内，已经有很多在经过外科手术、化疗或放疗等初始治疗后癌症复发的病例报道。据信一些残留的癌细胞可能会引起复发。这些细胞可以长时间的保持休眠，但是最终会继续增殖，引起癌症的复发。

目前迫切需要的是能够预测疾病的复发，以及检测残留且导致复发的细胞的能力，为癌症的治疗监控以及预测复发提供了有价值的信息。近来出现了癌症的干细胞模型，该模型基于如下理论：在肿瘤中存在与肿瘤的大多数细胞不同的肿瘤发生亚细胞群。该模型预示着，如果癌症干细胞在治疗后仍有残留，通过化疗或放疗根除大多数的肿瘤细胞最好也不过是产生暂时的缓解。同时，已知这些干细胞样的细胞群对于应用于标准化疗方案中的烷基化剂具有更高的抗药性。举例来说，临床研究显示了在自体骨髓移植(ABMT)前使用4-氢过氧化环磷酰胺（4-HC）清洗样本的有益之处，这种处理除去了定型祖细胞，但在很大程度上原封不动地保留了干细胞群。另外，乳腺癌的研究也已经表明肿瘤组织中ALDH的表达与较差的临床结果之间的相关性，并且同时揭示了ALDH作为恶性乳腺干细胞的标记。文献中报道了人类肝脏醛脱氢酶(ALDH)对于脂肪族、芳香族和稠合多环的醛类化合物的动力学和特异性。文献中还报道了Aldefluor和丹磺酰氨基乙醛是ALDH的两种底物，它们在使用流式细胞技术进行干细胞的体外分离中得到了应用。本发明的主要目的是提供具有能够在体内进行ALDH成像的特点的醛脱氢酶的底物。特别的，该目标化合物为碘化或氟化的醛类化合物。

具体实施方案

本发明所披露的碘化或氟化的醛类化合物可用作癌症干细胞的靶。这些醛类化合物可被用于检测或诊断乳腺癌、结肠癌、肝癌、骨髓瘤或AML癌(急性髓性白血病)。式(I)和(II)的化合物特别应用于体外ALDEFLUOR?分析法中检测和分离癌症干细胞。

ALDEFLUOR?荧光试剂系统提供了一种基于干细胞和祖细胞所表达的酶——醛脱氢酶(ALDH)，而不是细胞的表面表型，来鉴定、评价和分离干细胞和祖细胞的方法。ALDEFLUOR?被应用于多谱系的干细胞和祖细胞的检测中，这些谱系包括造血、乳腺、间叶细胞、内皮和神经。它适用于包括癌症干细胞在内的其它物种以及细胞类型中。它仅用于鉴定具有完整细胞膜的存活细胞，并且适用于低温保存或新鲜的样本。

设计所述应用于PET和SPECT成像的放射性核素醛基底物的原理涉及干细胞对这些底物的摄取，其中这些底物经ALDH处理后产生带负电荷的染料。这些染料聚集在干细胞内并通过流式细胞技术筛选出。流式细胞术是一种通过将微小粒子（例如细胞）悬浮于流体中并且将这些粒子通过电子检测装置而得以计量和检测的技术。它允许在每秒中对多达数千个粒子同时进行物理和/或化学的多参数分析。

本发明的一个实施方案描述了应用于肿瘤干细胞中的ALDH进行体内成像的化合物，所述化合物为具有式I的放射性核素化合物，包括：

A--Ar—NH-C_n-CH=O

       (I)

其中，A为¹⁸F或¹²³I，Ar为6个或8个碳的环或6、8、10或12元的脂肪链(aliphatic chain ring)，或稠合的多环且n为1-4。

本发明的另一个实施方案描述了应用于肿瘤干细胞中的ALDH进行体内成像的化合物，所述化合物为具有式II的放射性核素化合物，包括：

A—Ar-CH=O

    (II)

其中，A为¹⁸F或¹²³I，Ar为6个或8个碳的环或6、8、10或12元的脂肪链(aliphatic chain ring)或稠环。

本发明的又一个实施方案描述了包含有效量的式(I)的化合物或其盐的药物组合物，该药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的辅剂、赋形剂或稀释剂，所述组合物用于增强体内成像的图像的对比度或用于疾病治疗。

本发明的再一个实施方案描述了包含有效量的式(II)的化合物或其盐的药物组合物，该药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的辅剂、赋形剂或稀释剂，所述组合物用于增强体内成像的图像的对比度或用于疾病治疗。