[发明专利]蛋白酶体抑制剂及其制备、纯化、和应用的方法

权利要求书

1.下式I的硼酸酯：

其中

R¹是2-(6-苯基)吡啶基，R²是(1R)-1-羟基乙基，并且R³和R⁴是H；

R¹是2-(6-苯基)吡啶基，R²是(1R)-1-羟基乙基，并且R³和R⁴是甲基；或者

R¹是2-吡嗪基，R²是苯甲基，并且R³和R⁴是H。

2.权利要求1的硼酸酯，其中所述硼酸酯是下式IX：

3.权利要求1的硼酸酯，其中所述硼酸酯是下式X：

4.权利要求1的硼酸酯，其中所述硼酸酯是下式XI：

5.下式的化合物1，其具有至少99.5%的化学纯度和至少99.5%de的手性纯度

6.药物组合物，其包含权利要求5的化合物1和可药用的载体、稀释剂、或赋形剂。

7.用于制备药物组合物的方法，其包括将权利要求1-4任一项的硼酸酯与可药用的载体、稀释剂、或赋形剂组合的步骤。

8.用于制备下式IA的硼酸的药物组合物的方法：

其中R¹是2-(6-苯基)吡啶基并且R²是(1R)-1-羟基乙基，或者R¹是2-吡嗪基并且R²是苯甲基；

所述方法包括以下步骤：

(a)将权利要求1-4任一项的硼酸酯转化成式IA的硼酸；和

(b)将式IA的硼酸与可药用的载体、稀释剂、或赋形剂组合。

9.权利要求8的方法，其中R¹是2-(6-苯基)吡啶基并且R²是(1R)-1-羟基乙基。

10.权利要求8的方法，其中R¹是2-吡嗪基并且R²是苯甲基。

11.用于纯化下式IA的硼酸的方法：

其中

R¹是2-(6-苯基)吡啶基并且R²是(1R)-1-羟基乙基，或者R¹是2-吡嗪基并且R²是苯甲基；

所述方法包括以下步骤：

(a)将式IA的硼酸转化成下式VII的硼酸酯：

(b)使式VII的硼酸酯从溶液结晶；

(c)从所述溶液分离结晶的式VII的硼酸酯；和

(d)将分离的式VII的硼酸酯转化回式IA的硼酸。

12.权利要求11的方法，其中R¹是2-(6-苯基)吡啶基并且R²是(1R)-1-羟基乙基。

13.权利要求11的方法，其中R¹是2-吡嗪基并且R²是苯甲基。