[发明专利]用作抗真菌剂的仲8-羟基喹啉-7-羧酰胺衍生物

说明书

本发明提供用作抗真菌剂的仲8-羟基喹啉-7-羧酰胺衍生物和其药学上可接受的盐。具体地，针对红色毛癣菌(Tricophyton Rubrum)、须癣毛癣菌(Tricophyton Mentagrophytes)、黑曲霉(Aspergillus Niger)和短帚霉(Scopulariopsis Brevicaulis)测试这些化合物。这些化合物对念珠菌属(Candida)物种诸如白念珠菌(Candida Albicans)和光滑念珠菌(Candida Glabrata)是有效的。

发明背景

致病性真菌可分为两类：能够在正常受试者内引起疾病的真菌和只能够在严重患病的宿主内产生疾病的侵袭性较弱的真菌。在过去的二十年，侵袭性机会性真菌感染的发生率和伴随的发病率与死亡率有明显增加。这主要是因为现代医学的较大进展增加了危重患者诸如重症加强护理病房(ICU)中带有血管内导管和导尿管、总的肠胃外营养和血液透析或连接于供氧系统的那些患者的存活。

念珠菌属物种通常导致ICU中患者的医院血流感染。英国念珠菌菌血症的住院发生率是每100,000床位天数约3例，且所有病例的40％至52％发生在ICU(Schelenz S.，J.Antimicrob.Chemother.2008；61，Suppl 1，31-34)。这一类型的霉菌病经常伴随着相当大的发病率和死亡率。归因死亡率是约38％，但是可在5％与71％之间变化。在近年间，在准许进入ICU的患者中侵袭性肺部曲霉病的发生率上升。该疾病发生率从0.3％至5.8％变化，且总死亡率超过80％(Trof R.J.等，Intensive Care Med.，2007；33，1694-1703)。严重患病的患者在ICU停留期间处于发展免疫调节的扰乱的风险中，这使得他们更易遭受真菌感染。已经描述了风险因素诸如慢性阻塞性肺病、长期使用类固醇、晚期肝病、长期肾替代疗法、接近溺死和糖尿病。

免疫妥协患者的数目也有显著增加，尤其是在实体器官和骨髓移植、自身免疫综合征、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)和肿瘤学领域。

约40％的骨髓移植人群发展侵袭性真菌感染(Khan S.A.，Wingard J.R.，Natl.Cancer Inst.Monogr.2001；29，31-36)。念珠菌属和曲霉属(Aspergillus)物种是在血液恶性肿瘤和骨髓移植患者造成医院浅表性和侵袭性霉菌病的最常见病原体。在这些患者中，全身性念珠菌病带来的死亡率非常高(50-90％)。

有关实体器官移植，在肺移植患者中感染性并发症更常见。除了免疫抑制治疗方案以外，增加的易感性主要是因为经常暴露于外部环境。平行于免疫抑制治疗强度，侵袭性真菌感染可能在手术操作后的前几天发生，其频率在前两个月最高并在6个月后降低，但还可在移植后数年发生(Hamacher J.等，Eur.Respir.J.，1999；13，180-186)。

侵袭性真菌感染在其他类型的实体器官移植诸如肾和肝脏移植中也是频繁的，报道其发生率为5％至50％(Dictar M.O.等，Med Mycol.，2000；38Suppl.1，251-258)。

霉菌病是AIDS患者发病的主要原因之一，且这些感染的发生率和严重度随着疾病发展和随之发生的T-细胞介导的免疫的损伤而增加。不同霉菌病的发生率与居住地中存在的地方性机会性真菌紧密相关。一般来说，影响AIDS患者的最常见霉菌病是组织胞浆菌病、芽生菌病、球孢子菌病和南美芽生菌病(Sarosi G.A.，Davies S.F.，West J.Med.，1996；164，335-340)。

念珠菌的粘膜感染也是极其常见的。在正常患者中，所有这些霉菌病通常是自身限制性的，但在免疫抑制患者中变得高度侵袭性，导致渐进性和普遍的传播。

而且，生物体对现有疗法的耐药性导致的霉菌病增加在近年变得明显。这一现象对于由白念珠菌导致的真菌感染和氟康唑与其他唑类尤其明显(Bastert J.等，Int.J.Antimicrob.Agents，2001；17，81-91)。

由于其活性谱有限和其使用带来的严重副作用，现在可获得的抗真菌药物不是完全令人满意的。