[发明专利]含有标记有特异标靶白细胞介素-4受体的缩氨酸的脂质体的癌症诊断或治疗用靶向药物传输系统及其制造方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种含有标记有特异标靶白细胞介素-4受体的缩氨酸的脂质体的癌症诊断或治疗用靶向药物传输系统及其制造方法。

背景技术

白细胞介素-4(interleukin-4，IL-4)是由辅助性T细胞2(T-helper2，Th2) 淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、肥大細胞等分泌的具有多种免疫调节功能的细胞因子。IL-4 受体存在于正常细胞中T淋巴细胞、B淋巴细胞、CD34骨髓细胞等细胞表面(Nelms，Annu Rev Immunol，1999;17:701-738)。IL-4受体包括由IL-4受体α链与IL-2受体γc链构成复合体的第1型和由IL-4受体α链与IL-13受体α1链构成复合体的第2型两种形态。如果IL-4与受体结合，就会通过细胞内janus激酶(janus kinase)使STAT6信号蛋白磷酸化及激活，受激活的STAT6以二聚体形态向核移动，调节项关于IL-4的多种基因的表达，使炎症增加。同时，还通过janus激酶使AKT/PKB激活，增加细胞的生存反应(Nelms et al.，Annu Rev Immunol， 1999;17:701-738)。IL-4诱导初始辅助性T细胞(naive T-helper，naive Th)分化为Th2淋巴细胞，并诱导产生IL-4，IL-5，IL-9，IL-13等细胞因子。另外，还诱导由B淋巴细胞引发的IgE(immunoglobin E)的分泌。特别是，对于哮喘患者来说，IL-4能够诱导粘液蛋白即粘蛋白(mucin)基因的表达并促进粘液分泌，从而对于气道阻塞和炎症的治疗有重要的作用(Paul，Blood，1991; 77:1859-1870)。如上所述，IL-4是过敏性炎症反应的核心物质。因此，如果能够适当阻止通过IL-4调节的效果，就能够很好地应用于过敏性疾病的治疗。

另外，研究发现IL-4在多种癌症组织中都具有比在正常组织中更高的浓度，在肿瘤浸润淋巴细胞(tumor-infiltrating lymphocytes，TILs)中也有大量的IL-4生成(Shurin，Springer Semin Immunopathol，1999;21:339)。IL-4作用于慢性淋巴性白血病B细胞，诱发针对这些细胞的细胞死亡的抵抗性(Dancescu，J Exp Med，1992;176:1319)。另外，据最近的研究表明，IL-4也可以在肿瘤细胞及癌症干细胞中合成，并通过癌症细胞表面的IL-4受体赋予针对细胞死亡的癌症细胞抵抗性(Todaro，Cell Death Differ， 2008;15:762-772; Todaro，Cell Stem Cell，2007，1:389-402)。IL-4受体在非小细胞肺癌脑肿瘤、乳腺癌、膀胱癌、胰腺癌、肾癌、前列腺癌、肾癌及卡波西氏肉瘤(kaposi's sarcoma)等多种癌症细胞中都比在正常细胞中具有更多的表达。当考虑由IL-4受体诱发的癌症细胞的抗癌剂耐性获得及在癌症细胞中更高的表达程度时，IL-4受体可以看作是一种用于癌症标靶的有好前景的标靶。现研究表明，使IL-4自身一部分变形之后，再利用其与绿脓杆菌毒素(psuedomonas toxin)结合形成的融合蛋白对癌症细胞进行标靶，将毒素注入细胞内就可以将癌症细胞杀死(Joshi，Cancer Res，2001;61:8058-8061; Garland，J Immunother， 2005;28:376-381; Kioi，Cancer Res，2005;65:8388-8396; Kawakami，Clin Cancer Res，2002;8:3503-3511)。

另外，现在已经研发出将针对IL-4自身的多种形态的拮抗剂用作哮喘等的治疗剂。例如：英姆纳克斯公司研发出了分泌型(soluble form) IL-4受体即Nuvance^TM并作为哮喘治疗剂进行了临床试验，但是，因其治疗效果不佳而中断。另外，葛兰素史克公司研发出了针对IL-4的单克隆抗体即pascolizumab并进行临床试验，但也被中断。拜耳公司研发出具有两个突变的变形形态的IL-4蛋白即白介素4变异体(pitrakinra)并正在进行临床试验。另外，苏内西斯(Sunesis Pharm. Inc) 公司研发出了具有IL-4拮抗作用的化合物即三苯基化合物(WO0198245)并正在进行临床试验。