[发明专利]具有抗血管新生活性的重组腺病毒

说明书

【技术领域】

本发明涉及一种抑制用于表达嵌合诱饵受体的血管新生的能力得到改善的重组腺病毒及将其包含在内的在药剂学上用于抑制血管新生的组合物。

【背景技术】

从已有血管生成新血管的新生血管形成是被精巧调节的一连串过程，始于细胞外基质（extracellular matrix）和基底膜（basementmembrane）的分解，通过毛细血管内皮细胞的分裂、分化、浸润到周边基质（stroma）以及重新组织为新的功能性血管网络来完成1。新生血管形成需要多种生长因子，其中被查明主要参与新生血管形成的生长因子为血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），尤其是血管内皮细胞生长因子-A（VEGF-A）。通过选择性剪接（Alternative splicing）组成的7种人体血管内皮细胞生长因子-A（VEGF-A）的同种型（isoform）血管内皮细胞生长因子（VEGF121、VEGF145、VEGF148、VEGF165、VEGF183、VEGF189、VEGF206）分别以121、145、148、165、183、189和206个氨基酸组成，其中血管内皮细胞生长因子-121（VEGF121）的碱基序列被所有同种型（isoform）血管内皮细胞生长因子所共有^2-4。

通过血管内皮细胞生长因子（VEGF）和血管内皮细胞生长因子（VEGF）受体的结合来调节血管内皮细胞的细胞凋亡抑制、淋巴新生血管形成、免疫抑制、血管通透性（vascular permeability）和造血干细胞生存（hematopoietic stem cell survival）等^4-7。

实体肿瘤在没有血管的状态下能长到2mm-3mm以下的大小，但要长到更大，为了供给氧气和营养素则必须要有以血管内皮细胞生长因子（VEGF）为媒介的新生血管形成。在正常的组织当中，血管网络通过诱导因子和抑制因子的适当的比例来形成具有有效的血流速度和均匀的血管宽度的层次结构5。但是在肿瘤中所能看到的血管系统，其血管壁的通透性增加、具有高内压、血管变大等，发育异常。肿瘤内无节制的新生血管形成及异常的血管形态是根据通过肿瘤内部的组织缺氧和低酸碱度（pH）来高表达的血管内皮细胞生长因子（VEGF）和作为其受体的血管内皮细胞生长因子受体2（VEGFR2）结合而生成的细胞内的信号来产生⁹。

因血管内皮细胞生长因子（VEGF）引起的新生血管形成不仅对肿瘤的成长还对肿瘤的浸润和转移起着重要的作用¹⁰。在肺癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、卵巢癌和子宫癌等多种肿瘤中，已经被查明血管内皮细胞生长因子（VEGF）被过度表达，在报告中也指出血管内皮细胞生长因子（VEGF）的表达越高的癌症，其预后也不好¹¹。对于肿瘤的成长而言，由新生血管生成增加血流供给是必须的，因此抑制在肿瘤内生成血管是治疗癌症的主要目标。目前主要使用的新生血管生成抑制剂为血管生长抑制素（angiostatin）、内皮抑素（endostatin）、凝血酶敏感蛋白-1（thrombospondin-1）和尿激酶型纤溶酶原激活物片段（uPA fragment）等，对通过抑制血管内皮细胞生长因子（VEGF）的活性或抑制作为血管内皮细胞生长因子（VEGF）的细胞受体的血管内皮细胞生长因子受体-1（Flt-1）或血管内皮细胞生长因子受体-2（KDR）的功能，抑制肿瘤的成长或转移的研究也正在活跃地进行着^12-16。不仅在细胞内，还是在细胞外，将可阻止血管内皮细胞生长因子（VEGF）和细胞受体的结合的中和抗体及血管内皮细胞生长因子受体-1或血管内皮细胞生长因子受体-2的特异性中和抗体，处理在裸鼠上形成的人类肿瘤异种移植物（human tumor xenografts）时，能诱导血管内皮细胞凋亡，并显著抑制了肿瘤的成长¹⁷。