[发明专利]用于制备他喷他多及相关化合物的中间体化合物和方法

说明书

技术领域

本发明涉及用于制备3-[(1R,2R)-3-(二甲基-氨基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚盐酸盐（他喷他多）和式（A）的相关化合物的方法，还涉及在该方法中形成的某些中间体。

背景技术

根据所治疗疼痛的严重程度对疼痛管理市场进行划分。

·通常使用非处方药如阿司匹林治疗轻度疼痛（例如头痛）。

·通常使用弱阿片类药物如可待因或氢可酮治疗中度疼痛（例如关节炎），通常需要普通医师开具的处方。

·使用强阿片类药物如吗啡、羟考酮或芬太尼治疗剧烈疼痛（例如，癌症疼痛、慢性背痛），通常需要专科医师开具的处方。

虽然阿片类药物继续在疼痛缓解中作为黄金标准，但其具有公认的缺点：

·明显的不良副作用—例如呼吸抑制、恶心、呕吐、眩晕、镇静、便秘；

·耐受性—慢性患者通常对阿片类药物产生耐受性并需要更大的剂量以有效缓解疼痛，副作用的水平随之增加；

·依赖性—对成瘾性的担忧会影响医师，使其开具的处方少于足够剂量；以及

·潜在的滥用—娱乐用途。

盐酸他喷他多为缓解中度至重度疼痛的口服药物。他喷他多在作用于中枢的镇痛药中具有特殊地位，由于该活性成分可引起明显的疼痛抑制，并且没有阿片类药物已知的副作用。

目前可获得的疼痛治疗药物包括以下镇痛药：非甾类抗炎药（NSAID）、环氧化酶II（COX-II）抑制剂、对乙酰氨基酚和阿片类药物。尽管有众多可获得的镇痛药物，但60%到80%的患有慢性疼痛的患者并未接受适当治疗。他喷他多有助于填补这些对象的现有药物不能有效控制的疼痛这一空缺。

他喷他多以两种方式起作用，阿片样（麻醉）和非阿片样作用。其具有独特的药理学特性，具有两种假定的作用机制，将μ-阿片类受体拮抗剂和去甲肾上腺素再摄取抑制组合在单个分子中。正在将其开发成速释和缓释制剂。

他喷他多（1）的化学结构在EP-A-0693475中作为化合物（+21）被公开。实施例1和实施例24的步骤1至3描述了他喷他多的合成，概述如下（路线1）：

在以上路线中，他喷他多的合成前体为(2R,3R)-3-(3-甲氧基-苯基)-N,N,2-三甲基戊胺（7），其可通过使用亚硫酰氯连续转化为相应卤化物（6）并随后使用硼氢化锌、氰基硼氢化锌和/或氰基硼氢化锡处理除去Cl以除去(2S,3R)-1-(二甲基氨基)-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-3-戊醇（5）的叔羟基来获得。该方法的缺点在于使用过量的亚硫酰氯制备卤化物化合物，而亚硫酰氯为刺激性氯化剂。此外，氢化剂如硼氢化锌、氰基硼氢化锌和氰基硼氢化锡用于工业规模时具有相当大的失火和健康危险。然而，主要缺点在于使用手性色谱柱分离立体异构体。

WO 2004/108658公开了通过将(2S,3S)-1-(二甲基氨基)-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-3-戊烯醇（9）转化为(2R,3R)（7）和(2R,3S)-3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2-三甲基戊胺（10）的混合物，来获得(2R,3R)-3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2-三甲基戊胺（1）的另一种方法，概述如下（路线2）：

然后将所获得的(2R,3R)和(2R,3S)-3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2-三甲基-戊胺分离为单独的立体异构体（7）和（10），以获得所需的(2R,3R)-3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2-三甲氧基戊胺（7），随后可通过如EP-A-0693475中所描述的例如与浓氢溴酸一起加热使其转化为他喷他多。

WO 2005/000788公开了通过将(2S,3S)-1-(二甲基氨基)-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-3-戊醇转化为(2R,3R)和(2R,3S)-3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2-三甲基戊胺的混合物来获得(2R,3R)-3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2-三甲基戊胺的另一种方法，概述如下。

WO 2004/108658和WO 2005/000788的方法缺点均在于获得的[3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2-三甲基戊胺是(2R,3R)和(2R,3S)立体异构体的混合物，需进行分离以获得所需的(2R,3R)立体异构体。不需要的(2R,3S)立体异构体不能转化为所需的(2R,3R)立体异构体，因此不得不将其作为化学废弃物处理，这对于任何工业规模生产来说都是不经济的。