[发明专利]具有提升的水溶解度的含雷帕霉素的高分子纳米粒子注射剂型组合物及其制备方法，以及用于与放射线疗法联用的抗癌组合物

说明书

技术领域

本发明涉及具有提升的水溶解度的含雷帕霉素的高分子纳米粒子注射剂型组合物。更详细地，涉及通过将水溶解度低的雷帕霉素增容成高分子纳米粒子而提升水溶解度的含雷帕霉素的注射剂型组合物及其制备方法，以及用于与放射线疗法联用的抗癌组合物。

背景技术

雷帕霉素（分子式：C₅₁H₇₉NO₁₃，分子量：914.2）也被称为西罗莫司（sirolimus），其作为大环内酯类化合物，由于具有免疫抑制活性，从而被商品化为器官移植患者的移植排斥抑制剂（雷帕霉素（R apamune））。此外，雷帕霉素除了可以抑制器官移植的排斥，还可用于治疗肺炎（pulmonary inflammation）、全身性红斑狼疮（systemic lupus erythematosis）、牛皮癣等免疫炎症皮肤疾病（immunoinflamma tory skin disorders）、免疫炎症肠道疾病（immunoinflammatory bowe l disorders）、眼部炎症（ocular inflammation）、再狭窄（restenosis）、风湿性关节炎（rheumatoid arthritis）等。

最近，有关于雷帕霉素不仅具有免疫抑制剂的功能，还具有作为哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR：mammalian target of rapamycin）的抑制剂，诱导细胞死亡（apoptosis），破坏癌细胞的抗癌剂功能的报道。但是，由于雷帕霉素对于水的溶解度非常低（1~2μg/mL），因此存在经口给药时，吸收率非常低，个体间的生物利用度的变化非常严重的缺点。

已被介绍的含雷帕霉素的剂型有雷帕霉素片剂。上述片剂含有蔗糖、乳糖、聚乙二醇8000、硫酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮（Povidone）、泊洛沙姆188、单油酸甘油酯等赋形剂。此外，雷帕霉素经口溶液剂中含有Phosal 50PG（卵磷脂、丙二醇、单甘油酯、双甘油酯、乙醇、大豆脂肪酸、抗坏血酸棕榈酸酯）与聚山梨醇酯80，含有1.5~2.5%的乙醇。

但是，上述雷帕霉素经口溶液剂对人进行经口给药时，生物利用度（absolute bioavailability）约为14%左右，将雷帕霉素片剂经口给药时与将雷帕霉素溶液剂经口给药时相比，显示出相对要高约25%的生物利用度。但是，两种制剂的生物利用度均在20%以下，其原因在于雷帕霉素对水的低溶解度。

因此，利用多种增容技术，进行了各种制剂化雷帕霉素的尝试。美国第5,559,121号专利中公开了一种胶囊制剂组合物，该胶囊制剂包含一种溶液，该溶液为，在含表面活性剂聚山梨醇酯80、N,N-二甲基乙酰胺，以及卵磷脂或磷脂中的一种的混合溶液中溶有雷帕霉素的溶液。美国第5,616,588号专利中公开了一种注射用水溶液组合物，该组合物为，雷帕霉素以0.1~4mg/mL的浓度溶解在丙二醇水溶液中，并且不含有非离子性表面活性剂。但是，现有的雷帕霉素注射用水溶液的情况下，因水溶液的稳定性降低，存在需要在很快的时间内进行给药的缺点。目前没有以商业化进行销售的注射剂型。

另一方面，韩国第0160957号专利公开了一种用于抑制器官或组织移植排斥的组合物，该组合物含有雷帕霉素，雷帕霉素的含量为对抑制哺乳类的器官或组织的移植排斥有效的量。但是，该专利中公开了将雷帕霉素与橄榄油等油，乙醇、丙二醇及聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油、聚山梨醇酯80等表面活性剂一起使用的情况。

另一方面，美国第6,322,805号与6,616,941号专利中公开了一种利用两亲性嵌段共聚物的高分子胶束，该两亲性嵌段共聚物是采用作为能够使难容性药物增溶的技术，将作为亲水性嵌段的聚乙二醇（A）与作为疏水性嵌段的聚乳酸（B）结合为A-B型的双嵌段。但是，没有公开利用上述高分子胶束对雷帕霉素进行增溶的具体实例。

发明内容

要解决的技术问题

本发明用于解决如上所述的现有技术中存在的问题，以提供一种不含有有机溶剂、活体适合性优异，并且仅使用生物可降解的高分子而能够进行静脉注射、皮下/肌肉注射的含雷帕霉素的高分子纳米粒子注射剂型组合物，以及其制备方法和用于与放射性疗法联用的抗癌组合物作为技术问题。

技术方案