[发明专利]氘化5,6-二氢-1H-吡啶-2-酮化合物

说明书

发明领域

本发明涉及氘化5，6-二氢-1H-吡啶-2-酮化合物和用于治疗丙肝病毒感染的含这类化合物的药物组合物。 

发明背景

丙肝是世界范围内的重大健康问题。世界卫生组织估计有1.7亿人为丙肝病毒(HCV)慢性携带者，光美国就有四百万携带者。在美国，HCV感染占慢性肝病40％，HCV病是肝移植最常见的病因。HCV感染引起慢性感染，约70％感染的人发展成肝脏慢性组织学病变(慢性肝炎)，10-40％有肝硬化危险，预计4％有肝细胞癌的终身风险。美国疾病预防控制中心(CDC)估计每年美国HCV感染新病例有35,000患者例约一万人死于丙肝病毒疾病。 

当前护理的标准用药是聚乙二醇化干扰素/利巴韦林的组合，费用大约$30,000/年。这些药物存在剂量困难问题和副作用，在数量显著的确诊患者中不能达到持续的病毒学反应。聚乙二醇化干扰素治疗与险恶的流感样症状、刺激性、注意力不能集中、自杀意念和白细胞减少有关。而利巴韦林与溶血性贫血症和出生缺陷有关。 

对这种标准疗法的总体反应低；大约三分之一的患者无反应。在有反应患者中，一些人完成6-12个月治疗后在6个月内复发。结果，进入治疗的所有患者的长期反应率仅约50％。当前抗HCV药物治疗的相对低反应率和显著副作用，加上慢性HCV感染的负面长期影响导致医学上对改进疗法的持续需求。治疗RNA病毒疾病(如HCV)的抗病毒药物很少，而且如上所述常常伴有多种副作用。 

许多发表的文献描述了用于治疗丙肝感染的NS5B抑制剂。参见，例如，美国专利申请公开号2008/0031852(描述了[1，2-b]吡嗪酮化合物)；美国专利申请公开号US2006/0189602(描述了某些吡嗪酮类)；美国专利申请公开号US2006/0252785(描述了选择的杂环类)；国际专利公开号WO03/059356、WO02/098424和WO01/85172(各自描述了特定种类的取代噻二唑)。 

虽然有些病例现有药物能减轻疾病症状，但几乎没有药物能有效地抑制该病毒的复制。RNA病毒疾病的意义和流行包括但不限于，由于丙肝病毒的慢性感染，加上目前可得的抗病毒药物有限和效果，而产生了对治疗这些疾病新药的急迫和持续需求。 

发明概述

本发明描述用于治疗或预防需要的患者丙肝病毒感染的氘化5，6-二氢-1H-吡啶-2-酮化合物及其药学上可接受的盐，包括给予该患者患者治疗或预防有效量的氘化5，6-二氢-1H-吡啶-2-酮化合物。 

总的来说，本发明涉及下式I化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、互变异构体或立体异构体： 

式中，R¹，R²，R³，R⁴，R⁵，R⁶，R⁷，R⁸，R¹⁰，R¹¹，R¹²，R¹³，R¹⁴，R¹⁵，R¹⁶，R¹⁷，R¹⁸，R¹⁹，R²⁰，R²¹，R²²和R²³独立地选自氢和氘，和 

R⁹是F，其中R¹，R²，R³，R⁴，R⁵，R⁶，R⁷，R⁸，R¹⁰，R¹¹，R¹²，R¹³，R¹⁴，R¹⁵，R¹⁶，R¹⁷，R¹⁸，R¹⁹，R²⁰，R²¹，R²²和R²³中至少一个是氘。 

在本发明的一个方面R²，R³或R⁴取代基中至少一个是氘，其余R取代基是氢。