[发明专利]金黄色葡萄球菌的菌血症相关抗原

说明书

本申请要求2009年11月10日提交的英国专利申请0919690.8的优先权，其全部内容通过引用纳入本文用于所有目的。

技术领域

本发明涉及针对金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）的免疫接种组合物。

背景技术

金黄色葡萄球菌（S.aureus）是革兰氏阳性球菌。其在美国的年死亡率超过包括HIV/AIDS的任何其他传染病，且金黄色葡萄球菌是血流、下呼吸道、皮肤和软组织感染的主要原因。特别关注对大多数抗生素有抗性的MRSA（甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌）。

目前没有批准的金黄色葡萄球菌疫苗。参考文献1报道了默克公司（Merck）和因特塞尔公司（Intercell）的“V710”疫苗正在接受心胸手术的患者中进行2/3期实验。V710疫苗基于单一抗原IsdB[2]，其为螯合铁的细胞表面蛋白。

仍需要进一步鉴定和改良用于金黄色葡萄球菌疫苗的抗原，特别是用于抵抗MRSA株系的疫苗。

发明内容

MRSA的“TW”株系在ST-239中，其附着血管的能力增强并导致人菌血症[3]。相比其他地方性和相关株系，其与包括纤连蛋白在内的一些胞外基质蛋白的体外结合也增强。其对内皮细胞的入侵优于地方性或相关株系。本发明人鉴定到TW中的菌血症相关抗原BAA。BAA是噬菌体编码的表面表达粘附素，显示体外结合纤连蛋白并因此可能使MRSA株系的导管相关的菌血症表型增强。因此其用作疫苗靶标例如阻止MRSA引起的菌血症，包括针对ST239型株系。

本发明提供用于针对金黄色葡萄球菌疾病和/或感染免疫接种的BAA抗原。

本发明还提供包括BAA抗原多肽序列和至少一种其他金黄色葡萄球菌抗原多肽序列的融合蛋白。所述融合蛋白在针对金黄色葡萄球菌疾病免疫接种的免疫原性组合物中用作活性成分。

本发明还提供包括BAA抗原和至少一种其他金黄色葡萄球菌抗原的免疫原性组合物。所述组合物用于针对金黄色葡萄球菌疾病免疫接种。

本发明还提供包括BAA抗原和至少一种非金黄色葡萄球菌抗原的免疫原性组合物。所述组合物用于针对一定范围的疾病免疫接种。

本发明还提供一种包含以下组合的免疫原性组合物：(1)BAA抗原;和(2)佐剂。

本发明还提供抗BAA抗体。所述抗体用于例如单独或与另一治疗如抗生素联用来治疗和/或阻止金黄色葡萄球菌疾病。

本发明提供检测样品中是否存在金黄色葡萄球菌的方法，所述方法包括检测样品中的BAA抗原或编码BAA抗原的核酸。

BAA抗原

所述BAA抗原之前在表皮葡萄球菌（S.epidermidis）中观察到，称为Sesl[4,5]、SE1654[6]或SesD[7]。然而先前报道在金黄色葡萄球菌株系中没有BAA抗原[6]。对表皮葡萄球菌抗原的研究已证实该抗原是侵入能力的标记物（且很可能是毒力因子）、有免疫原性且可引发针对细菌的调理素吞噬活性。预期在金黄色葡萄球菌的相同抗原中也有同一特性。此外，已证实金黄色葡萄球菌中的BAA抗原具有纤连蛋白结合活性，证实了其表面暴露和功能性表达，因此再次支持了金黄色葡萄球菌蛋白应具有表皮葡萄球菌蛋白所见特性的观点。

本发明的BAA抗原可包括氨基酸序列：(a)与SEQ ID NO：1具有50%或更高的相同性(如60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或更高)；和/或(b)包含SEQ ID NO：1的至少'n'个连续氨基酸的片段，其中'n'是7或更多(如8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250或更多)。这些BAA序列包括SEQ ID NO：1的变体。(b)的优选片段包括SEQ ID NO：1的表位。其他优选片段缺少SEQ ID NO:1C末端的一个或多个氨基酸(如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25或更多个)和/或SEQ ID NO:1N末端的一个或多个氨基酸(如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25或更多个)，而保留SEQ ID NO:1的至少一个表位。